益氣活血通絡(luò)方對(duì)骨搬移術(shù)后骨代謝及sICAM-1、sVCAM-1的影響*

陳江非，王新衛(wèi)，張磊，倘艷鋒

河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471000

骨缺損、骨感染、骨不連及高能量外傷是骨科臨床上面臨的幾大難題。骨搬移術(shù)的基礎(chǔ)理論是“張力-應(yīng)力法則”，可以重建骨折患者的骨骼和肌肉軟組織，解決了骨髓炎術(shù)后、骨缺損及復(fù)雜創(chuàng)傷的修復(fù)等臨床上的疑難問(wèn)題[1]。骨搬移過(guò)程主要是骨質(zhì)礦化的過(guò)程，即對(duì)新生骨痂持續(xù)不斷的再骨折[2]。骨搬移過(guò)程屬中醫(yī)“骨折”范疇，早期骨折的主要病機(jī)是氣滯血瘀，應(yīng)給予活血化瘀療法，骨不愈合屬中醫(yī)“腎虛骨痿”范疇[3]。益氣活血通絡(luò)方具有補(bǔ)腎益氣活血功效[4]。研究顯示，骨代謝參數(shù)和血清黏附因子的水平與骨折愈合具有密切關(guān)系，人可溶性細(xì)胞間黏附分子1 (human soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1) 和可溶性血管細(xì)胞黏附分子1(soluble vascular cell adhesion molecule 1，sVCAM-1)是臨床上常見(jiàn)的細(xì)胞黏附分子，也是重要的促炎因子[5-6]。本研究觀察自擬益氣活血通絡(luò)方對(duì)骨搬移術(shù)后骨代謝及sICAM-1、sVCAM-1的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取50例2019年3月至2020年9月河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院就診的需要骨搬移術(shù)的四肢骨髓炎或外傷性四肢骨骼缺損患者，將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各25例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情且已自愿簽訂知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為20～60歲；外傷性四肢骨干大段缺損患者伴有或不伴有軟組織缺損[7]，骨干缺損長(zhǎng)度>5 cm；四肢骨髓炎術(shù)后需要進(jìn)行截骨骨搬移術(shù)，即由于慢性或急性骨髓炎病灶清除術(shù)后引起的骨缺損[8]；骨搬移長(zhǎng)度為5～10 cm；符合中醫(yī)氣虛血瘀證[9]；不存在開(kāi)放性外傷或皮膚軟組織缺損已修復(fù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：由于并發(fā)癥或其他原因需要將外固定支架拆除患者；伴有其他對(duì)觀察結(jié)果有影響的疾病患者；術(shù)后肢體再次骨折的患者；需長(zhǎng)期使用激素類(lèi)藥物的患者；無(wú)法口服中藥的患者。

1.3 治療方法對(duì)照組患者給予骨搬移術(shù)[10]：骨搬移術(shù)后第7天開(kāi)始，每天1 mm，各指標(biāo)均于骨搬移術(shù)后進(jìn)行觀測(cè)。根據(jù)患者癥狀采用外固定支架固定、患肢休養(yǎng)、消炎止痛及傷口換藥等常規(guī)的對(duì)癥措施。治療3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于骨搬移術(shù)過(guò)程開(kāi)始后第1天給予益氣活血通絡(luò)方，方藥組成：生黃芪、黨參各30 g，全當(dāng)歸、生地黃各15 g，赤芍、柴胡各10 g，威靈仙9 g，紅花、續(xù)斷、牛膝、炙甘草、獨(dú)活各6 g。上藥由河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院中藥房提供，水煎至200 mL，每日1劑，分早晚兩次服用，連續(xù)服用12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 延長(zhǎng)骨段骨密度的測(cè)定采用雙能X線吸收測(cè)定法對(duì)患者骨搬移術(shù)后和骨折愈合過(guò)程中骨延長(zhǎng)段的礦化骨質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)，具體方法如下：分別于骨搬移術(shù)后第1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、骨搬移結(jié)束(當(dāng)搬移骨段與另一斷端接觸時(shí)則延長(zhǎng)結(jié)束)、骨質(zhì)礦化結(jié)束(指拆除外固定架且骨折愈合)對(duì)BMD進(jìn)行測(cè)定；始終使用同一骨密度測(cè)量?jī)x器，以骨搬移過(guò)程中礦化骨段的中心為測(cè)量點(diǎn)，每個(gè)時(shí)點(diǎn)測(cè)量?jī)纱尾⑷∑淦骄怠?/p>

1.4.2 疼痛程度的評(píng)價(jià)采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)[11]，于骨搬移過(guò)程開(kāi)始第1天、第1周、第1個(gè)月、骨搬移結(jié)束及骨質(zhì)礦化結(jié)束時(shí)對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高表示患者疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4.3 骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需要的時(shí)間骨折臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)：骨折局部沒(méi)有異?；顒?dòng)之處；無(wú)縱向叩擊痛、局部無(wú)疼痛；功能測(cè)定合格；X線片顯示有連續(xù)性的骨痂通過(guò)骨折線，骨折線模糊；連續(xù)觀察兩周，骨折處不變形的第1天即為臨床愈合的日期[12]。

骨質(zhì)礦化所需時(shí)間=骨折臨床愈合時(shí)間-完成骨段搬移時(shí)間

1.4.4 骨代謝參數(shù)的測(cè)定分別于骨搬移術(shù)后第1周、6周和12周時(shí)采取患者清晨空腹靜脈血，離心后取上清備用。采用雙抗體夾心法測(cè)定患者骨代謝相關(guān)參數(shù)的水平，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、人胰島素生長(zhǎng)因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平。

1.4.5 sICAM-1和sVCAM-1水平的測(cè)定分別于骨搬移術(shù)后第1周、6周和12周時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清中sICAM-1和sVCAM-1水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間延長(zhǎng)骨段BMD比較觀察組患者骨搬移術(shù)后第1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月，骨搬移結(jié)束和骨質(zhì)礦化結(jié)束時(shí)的延長(zhǎng)骨段BMD水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且對(duì)照組和觀察組患者骨搬移術(shù)后第2個(gè)月、4個(gè)月，骨搬移結(jié)束和骨質(zhì)礦化結(jié)束時(shí)的延長(zhǎng)骨段BMD水平均顯著高于骨搬移術(shù)后第1個(gè)月(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間延長(zhǎng)骨段BMD比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間VAS比較骨搬移術(shù)后第1天，觀察組和對(duì)照組患者VAS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者骨搬移術(shù)后第1周、骨搬移術(shù)后第1個(gè)月、骨搬移結(jié)束和骨質(zhì)礦化結(jié)束時(shí)的VAS顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且對(duì)照組和觀察組患者骨搬移術(shù)后第1個(gè)月、骨搬移結(jié)束和骨質(zhì)礦化結(jié)束時(shí)的VAS顯著低于骨搬移術(shù)后第1天(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間VAS比較 分)

2.3 兩組患者骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需要時(shí)間比較觀察組患者骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需要的時(shí)間均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需要時(shí)間比較 月)

2.4 兩組患者不同時(shí)間骨代謝參數(shù)水平比較骨搬移術(shù)后第1周，觀察組和對(duì)照組患者PDGF、IGF-1 和ALP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，骨搬移術(shù)后第6周和骨搬移術(shù)后第12周，對(duì)照組和觀察組患者血清中PDGF、IGF-1和ALP水平均顯著高于骨搬移術(shù)后第1周，且觀察組患者血清中PDGF、IGF-1和ALP水平升高幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不同時(shí)間骨代謝參數(shù)水平比較

2.5 兩組患者不同時(shí)間sICAM-1和sVCAM-1水平比較骨搬移術(shù)后第1周，觀察組和對(duì)照組患者sICAM-1和sVCAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；骨搬移術(shù)后第6周和12周，對(duì)照組和觀察組患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；骨搬移術(shù)后第6周和12周，對(duì)照組患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平及觀察組患者血清中sVCAM-1水平顯著高于骨搬移術(shù)后第1周(P<0.05)；骨搬移術(shù)后第6周和12周，觀察組患者血清sICAM-1水平顯著高于骨搬移術(shù)后第1周(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不同時(shí)間sICAM-1和sVCAM-1水平比較

3 討論

Ilizarov技術(shù)已在世界范圍內(nèi)得到充分認(rèn)可并廣泛應(yīng)用于肢體畸形矯正及創(chuàng)傷后遺癥等治療中，為骨科發(fā)展做出舉世矚目的貢獻(xiàn)。張力-應(yīng)力誘導(dǎo)組織再生是Ilizarov技術(shù)核心，機(jī)械應(yīng)力刺激信號(hào)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)后引發(fā)生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括局部骨形態(tài)發(fā)生蛋白表達(dá)改變、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、血管再生、干細(xì)胞歸巢以及其他系統(tǒng)性反應(yīng)，從而共同維持組織再生。新生骨礦化速率緩慢是Ilizarov技術(shù)的主要局限性之一。近年來(lái)，促進(jìn)牽拉區(qū)骨礦化的基礎(chǔ)研究成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，如物理措施、藥物和生物療法等[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，氣血是人體活動(dòng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，骨折不僅會(huì)損傷皮肉筋骨，還會(huì)對(duì)經(jīng)絡(luò)氣血造成影響，導(dǎo)致血離經(jīng)脈、惡血停滯，進(jìn)而引起氣血瘀滯[14]。中醫(yī)認(rèn)為，“骨折”的核心病機(jī)是氣滯血瘀，骨折愈合的過(guò)程是瘀祛、新生、骨合的過(guò)程，血活則瘀祛，瘀祛則新生，新生則骨續(xù)，因此，治療骨折的基本原則是活血化瘀、祛瘀生新[15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨的血供對(duì)骨的生長(zhǎng)及重建具有重要的維持作用，骨折后血供對(duì)骨的修復(fù)過(guò)程有直接影響，在骨愈合中起到關(guān)鍵作用，骨折后局部血管的重建可使斷端恢復(fù)血供，募集誘導(dǎo)性和定向性骨細(xì)胞，清理病理的代謝產(chǎn)物[16]。骨折不愈合屬中醫(yī)“腎虛骨痿”范疇，腎主骨生髓，骨折的愈合需要充足的腎精，才能促進(jìn)筋骨的相連[17]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，腎氣的盛衰可通過(guò)影響骨髓的充盈狀態(tài)影響骨折的愈合，給予補(bǔ)腎生髓的重要對(duì)骨折愈合具有積極的促進(jìn)作用，有效防止骨不連。中藥內(nèi)治對(duì)骨折愈合的促進(jìn)作用已成為共識(shí)[18]。

益氣活血通絡(luò)方中續(xù)斷補(bǔ)腎益腎、鎮(zhèn)痛，赤芍、紅花活血化瘀，黃芪健脾補(bǔ)血，當(dāng)歸化瘀散結(jié)、養(yǎng)血活血，可改善骨折患者血液的高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，獨(dú)活祛風(fēng)通絡(luò)、溫經(jīng)除濕，牛膝消腫止痛、逐瘀行血[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者延長(zhǎng)骨段的骨密度顯著高于對(duì)照組，VAS顯著低于對(duì)照組，且骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需時(shí)間明顯縮短，提示益氣活血通絡(luò)方可以顯著改善骨搬移患者骨密度，減輕患者疼痛程度，縮短患者骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需時(shí)間。

骨代謝在骨折愈合的過(guò)程中起到重要作用。PDGF可以明顯刺激骨生長(zhǎng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的增生，進(jìn)而加快骨折部位的組織修復(fù)[20]。IGF-1對(duì)骨基質(zhì)的合成和礦化具有一定的促進(jìn)作用，改善骨形成和骨吸收之間的平衡，進(jìn)而加速板層骨的形成[21]。ALP可以作為骨轉(zhuǎn)換、成骨細(xì)胞增殖及分化的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)骨形成大于骨吸收時(shí)，ALP的水平會(huì)顯著增加[22]。方中續(xù)斷提取物含有的環(huán)烯醚萜糖苷對(duì)骨組織的再生具有明顯的促進(jìn)作用。全方補(bǔ)腎養(yǎng)血補(bǔ)血，對(duì)骨的生長(zhǎng)具有重要的促進(jìn)作用[23]。本研究結(jié)果顯示，骨搬移術(shù)后，觀察組血清中骨代謝參數(shù)PDGF、IGF-1和ALP水平均顯著高于對(duì)照組，提示益氣活血通絡(luò)方可顯著改善骨搬移患者的骨代謝參數(shù)水平，促進(jìn)骨生長(zhǎng)及愈合。

sICAM-1和sVCAM-1是臨床上常用的細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞間的黏附因子，可誘導(dǎo)機(jī)體中炎性細(xì)胞的趨化及黏附作用。sICAM-1和sVCAM-1可通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化而在血管壁上附著，堵塞血管，對(duì)骨折處正常的血液供應(yīng)造成阻礙，無(wú)法為骨質(zhì)生長(zhǎng)提供充足的營(yíng)養(yǎng)。且sICAM-1和sVCAM-1是重要的促炎因子，可加重骨折部位炎癥反應(yīng)，進(jìn)而嚴(yán)重影響骨組織修復(fù)和愈合[24]。方中紅花具有抗炎及降低全血黏度的功效，當(dāng)歸具有活血化瘀功效，黃芪的水提取物可以抑制sVCAM-1的表達(dá)[25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者骨搬移術(shù)后第6周和12周血清sICAM-1、sVCAM-1水平均顯著低于對(duì)照組，提示益氣活血通絡(luò)方可以顯著改善骨搬移術(shù)后患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平。

綜上，益氣活血通絡(luò)方可以明顯提高患者骨搬移術(shù)后和骨折愈合過(guò)程中骨延長(zhǎng)段的礦化骨質(zhì)密度，提高骨代謝水平，降低骨搬移術(shù)后過(guò)程的疼痛程度，縮短骨折臨床愈合和骨質(zhì)礦化所需要的時(shí)間，抑制 sICAM-1 和sVCAM-1水平的過(guò)度增加。