穿心蓮內(nèi)酯在肝臟疾病中的作用及納米劑型的研究進展

楊 嫻，侯海婷，趙方紅

（石家莊四藥有限公司研發(fā)中心，河北 石家莊 050000）

肝臟疾病和并發(fā)癥包括膽汁淤積、纖維化、病毒性肝炎、藥物性肝損傷及肝癌，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，影響超過10%的世界人口。在中國，大約有3億人患有肝?。辉诿绹?，慢性肝病每年影響約3 000萬人，15 000名兒童因肝病住院；歐盟受肝病影響的人數(shù)為2 900萬，世界衛(wèi)生組織估計歐洲每年約有47 000人死于肝癌[1]。

中藥在治療肝病方面具有獨特的優(yōu)勢，目前發(fā)現(xiàn)了許多潛在的小分子化合物，如姜黃素、槲皮素和大黃素等[2-4]。穿心蓮內(nèi)酯（andrographolide,AG）是從中藥穿心蓮中提取得到的二萜化合物（見圖1）。AG能夠通過抑制肝臟微粒體酶（CYP1A2,CYP2E1）的活性，保持Ⅱ期酶解毒系統(tǒng)的穩(wěn)定性，降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對多種毒性物質(zhì)引起的肝臟疾病具有保護作用[5]。但是，AG水溶性差、生物利用度低，極大限制了其制劑開發(fā)與臨床應(yīng)用?！凹{米中藥”在治療肝病方面具有廣闊的發(fā)展?jié)摿1]。本文對AG在不同類型肝臟疾病中的作用及納米劑型的研究進展進行綜述，以期為AG的臨床研究及應(yīng)用提供理論依據(jù)，并為研究和開發(fā)基于納米技術(shù)的AG新制劑提供參考。

圖1 穿心蓮內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 穿心蓮內(nèi)酯在肝臟疾病中的作用

1.1 化學(xué)性肝損傷 化學(xué)性肝損傷（chemical liver injury）是由某些化學(xué)毒性物質(zhì)的侵入引起不同程度的肝細胞病變、壞死，最終導(dǎo)致肝損傷[2]。

四氯化碳（carbon tetrachloride,CCl4）是引起急性肝損傷實驗研究中最常見的化學(xué)物質(zhì)。AG能夠減輕CCl4誘導(dǎo)的肝毒性，顯著降低實驗動物血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平和肝臟丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，顯著增加肝臟超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的活性，促進血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達[6-7]。此外，AG能改善CCl4誘導(dǎo)的組織病理學(xué)改變，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量，改善組織炎性浸潤，減輕肝臟損傷[8]。

D-半乳糖胺（D-galactosamine，D-GalN）是一種肝細胞磷酸尿嘧啶核苷干擾劑，可造成肝彌漫性壞死和炎癥。AG能降低ALT、AST、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、血清直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）水平，對D-GalN誘導(dǎo)的肝功能障礙具有顯著的調(diào)節(jié)作用。同時，AG能降低TNF-α、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、白介素-1β（IL-1β）的水平，抑制D-GalN誘導(dǎo)的肝臟炎癥，減輕肝損傷[9]。

硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）具有直接肝毒性，能使肝臟中產(chǎn)生大量的自由基和活性氧（ROS），誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。AG能抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化，導(dǎo)致TNF-α、IL-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2（COX-2）基因表達減少，抑制HIF-1α信號通路，降低VEGFR1表達，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），減少肝臟α-肌動蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）和細胞外基質(zhì)的積累，減輕TAA誘導(dǎo)的肝臟損傷[10]。另外，研究發(fā)現(xiàn)AG能通過抗氧化損傷、抑制肝臟炎癥、抑制細胞凋亡對過氧化氫、六氯環(huán)己烷、砷、銅等化學(xué)物質(zhì)引起的肝損傷具有顯著保護作用[11-14]。由此可見，AG對多種因素誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷均具有一定的保護作用。

1.2 藥物性肝損傷 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury）是急性肝功能衰竭甚至死亡的主要原因，也是藥物從市場上撤回的最常見原因[15]。

對乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是一種應(yīng)用廣泛的非甾體類抗炎藥，過量使用APAP能夠引起最常見的藥物性肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)，AG能降低APAP模型小鼠血清ALT、AST和ALP的水平，并減輕肝組織病變[16]。AG能降低APAP誘導(dǎo)的活性氧（ROS）水平，誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2）激活，上調(diào)抗氧化酶GCL（由GCLC和GCLM組成）、HO-1和醌氧化還原酶1（quinone oxidoreductase 1,NQO1）的表達，抑制APAP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[17]。AG能降低Toll樣受體（toll-like receptor,TLR）3/4的表達，降低NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，抑制早期生長反應(yīng)因子（Egrl）的轉(zhuǎn)核及其下游組織因子（TF）和纖溶酶原激活物抑制劑1（Serpine 1）的表達，降低肝臟炎癥，從而減輕APAP誘導(dǎo)的肝臟損傷[18]。

1.3 病毒性肝炎 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊　ｉL期、持續(xù)和不受控制的炎癥反應(yīng)是這些疾病的特征，可導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟疾病進展，其中乙型肝炎和丙型肝炎是肝硬化和肝癌最常見的原因[19]。

乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的傳染性疾病[20]。AG能夠抑制乙肝表面抗原和乙肝包膜抗原（HBeAg）的分泌，并抑制乙型肝炎病毒DNA復(fù)制，調(diào)節(jié)乙型肝炎患者細胞免疫，并增強患者HBV特異性T細胞的功能[21-22]。

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）引起的傳染性疾病[23]。AG能夠誘導(dǎo)MAPK/p38磷酸化，激活Nrf2/HO-1信號通路，促進抗病毒干擾素反應(yīng)，抑制丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶及其耐藥突變體R155K和D168A，抑制HCV的復(fù)制[24-25]。當(dāng)AG與IFN-α、telaprevir（一種靶向丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶）或PSI-7977（NS5B聚合酶抑制劑）聯(lián)合用藥時，AG表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用[22]。

1.4 肝纖維化 肝纖維化（liver fibrosis）是一種以ECM積聚為特征的病理反應(yīng)，并伴有組織修復(fù)時的肝臟炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。

AG能顯著抑制肝纖維化小鼠肝臟中TGF-β1的表達，通過TGF-β1/Smad2通路，降低平滑肌α-SMA的表達，減少ECM的積累。同時，AG能顯著抑制肝纖維化小鼠肝臟中TLR4的表達，抑制其下游NF-κB p50的磷酸化，通過TLR4/NF-κB p50信號通路，抑制CD68及炎癥因子IL-1、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）mRNA水平，降低肝臟炎癥[27]。AG能夠抑制肝脂質(zhì)過氧化，提高衰老標(biāo)志物蛋白-30（SMP30）的水平，抵抗肝氧化應(yīng)激。此外，AG能通過抑制N末端激酶（N-terminal kinase,JNK）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase,ERK）磷酸化級聯(lián)，介導(dǎo)肝細胞內(nèi)Bax和細胞色素c水平的降低，減少肝細胞凋亡，保護肝臟[28]。

1.5 脂肪肝 酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver）/非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease）是一種慢性進行性病理綜合征，隨著疾病的進展可進一步導(dǎo)致肝脂肪變性[29-30]。

AG能夠調(diào)節(jié)肝臟及棕色脂肪組織中的膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs）靶基因和代謝相關(guān)基因的表達，降低肝臟脂質(zhì)水平，并通過抑制CD36介導(dǎo)的氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL）攝取，誘導(dǎo)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATPbinding cassette transporter A1,ABCA1）和ATP結(jié)合盒亞家族G1（ATP-binding cassette sub-family G1,ABCG1）依賴的膽固醇外排，降低脂質(zhì)積累[31-33]。AG能通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）通路、Nrf2/HO-1通路，增強沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（silent mating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1）的表達及活性，降低氧化應(yīng)激[34-36]。此外，AG能顯著降低NLPR3的表達，并降低肝臟CASP1 mRNA和IL-1β mRNA的水平，降低肝臟脂肪組織炎癥，達到保護肝臟的作用[30]。

1.6 膽汁淤積性肝損傷/肝內(nèi)膽汁淤積 膽汁淤積（intrahepatic cholestasis）是由膽汁的合成、分泌、運輸和排泄代謝功能障礙引起的病理狀態(tài)，表現(xiàn)為TBIL、DBIL和總膽汁酸（total bile acid，TBA）升高，膽汁酸在肝臟和循環(huán)中大量積聚，誘發(fā)肝臟炎癥、氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致肝損傷[2]。

AG能夠降低肝內(nèi)膽汁淤積大鼠的TBIL、DBIL、TBA水平，降低血清肝損傷細胞因子ALP、ALT、AST、GGT的含量，從而減輕膽汁淤積性肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)，AG能誘導(dǎo)肝細胞中孕烷X受體（PXR）mRNA表達，導(dǎo)致CYP3A2 mRNA表達升高，促進肝臟膽汁酸和膽紅素的排泄和消除，抑制CYP7A1，抑制膽汁酸的合成，降低大鼠血清膽汁酸水平[37-38]。此外，AG可劑量依賴性地抑制NF-κB的表達，減少IL-6、TNF-α、COX-2的生成，降低肝臟炎癥反應(yīng)，同時誘導(dǎo)肝臟SIRTI和Nrf2的表達，增加抗氧化酶的水平，降低肝臟細胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護肝臟[28,37]。

1.7 免疫性肝損傷 免疫性肝損傷（immunologic liver injury）是一種以免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，以肝組織內(nèi)有大量的炎癥細胞浸潤、肝細胞壞死為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。

AG能夠降低免疫性肝損傷小鼠血清ALT水平及肝組織LDH、MPO的含量，增加肝組織SOD1的表達，抑制COX mRNA、HIF-1α mRNA、HO-1 mRNA、Glut1 mRNA的表達；同時，AG能夠劑量依賴性地抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細胞凋亡，減輕免疫性肝損傷[39]。

1.8 肝癌 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，其發(fā)病機制復(fù)雜，與多種信號通路都密切相關(guān)。

AG能夠直接作用于腫瘤細胞，通過激活抗氧化系統(tǒng)，降低GSH水平，影響P53、Bcl-2家族，通過線粒體途徑介導(dǎo)細胞凋亡，并通過增加細胞內(nèi)過氧化氫的過量積累，誘導(dǎo)G2/M期的細胞周期阻滯，誘導(dǎo)細胞凋亡[40-41]。研究發(fā)現(xiàn)，AG誘導(dǎo)肝癌細胞G2/M期阻滯的機制可能與下調(diào)Cyclin D1和Cdc2/CyclinB等周期相關(guān)蛋白有關(guān)[42]。AG通過激活肝癌細胞親環(huán)素D誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和細胞內(nèi)ROS水平升高誘導(dǎo)細胞的自噬死亡，而不影響Caspase-3的活性。同時，AG通過阻斷VEGFD和VEGFA的表達，以及VEGFR2及其下游靶點的磷酸化，而產(chǎn)生抗血管生成的作用[40-41]。此外，AG能夠抑制多藥耐藥基因MDR1的表達，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，降低GST-π基因表達，提高腫瘤對化療藥物的敏感性，促進腫瘤細胞凋亡，改變非編碼單鏈RNA分子譜和下游信號的表達，這將有助于其抑制肝癌的研究[43]。

2 穿心蓮內(nèi)酯肝靶向納米新劑型的研究

AG是一種經(jīng)典的BCSⅡ類藥物，在傳統(tǒng)劑型下，溶解性差（3.29 μg/mL），腸段的代謝不穩(wěn)定，生物利用度較低（0.98%）[44]。另外，藥代動力學(xué)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯主要分布于腎臟，肝靶向不明顯，這很大程度上影響了其治療肝病的效果。

納米制劑能夠在很大程度上增加藥物的溶解性，提高藥物穩(wěn)定性，改善藥物組織分布和生物利用度，提高藥物的藥效[45]。納米制劑主要分為納米藥物和納米載藥系統(tǒng)兩類。

2.1 納米藥物 納米藥物主要為納米晶（nanocrystals，見圖2A），納米晶是20世紀(jì)末發(fā)展起來的針對難溶性藥物開發(fā)的一種新劑型，該技術(shù)以少量表面活性劑或高分子材料作為穩(wěn)定劑，通過降低藥物粒徑至納米級來增加難溶性藥物的溶出度，從而提高藥物組織通透性和口服生物利用度[46]。

圖2 處于臨床前開發(fā)階段的穿心蓮內(nèi)酯納米制劑

BASU A等[47]將穿心蓮內(nèi)酯的DMSO溶液注射到1%吐溫80水溶液中制備穿心蓮內(nèi)酯納米晶混懸劑。該混懸劑的水溶性比穿心蓮內(nèi)酯高5倍，同時具有良好的腸道滲透性，能夠在較小的劑量下，降低APAP誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。GUO L等[48]采用濕法球磨技術(shù)，將3%的AG、5%的泊洛沙姆188、0.1%的牛油脫氧膽酸鈉和0.05%的脫氧膽酸鈉用0.4 mm的氧化鋯小珠研磨制備穿心蓮內(nèi)酯納米晶混懸劑。該納米顆粒溶解度顯著增加，可在0.25 h內(nèi)完全釋放。使用甘露醇（5%）作為低溫保護劑的凍干配方在6個月的貯藏期內(nèi)具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。藥代動力學(xué)和組織分布研究表明，穿心蓮內(nèi)酯納米晶混懸劑主要分布于肝臟，并可迅速從血液中清除。為了進一步提高穿心蓮內(nèi)酯的載藥量和溶出速度，XU J N等[44]利用納米晶的特點和直接壓縮技術(shù)，以琥珀酸酯（TPGS）和聚維酮30（Povidone 30,PVPK30）作為親水性載體和穩(wěn)定劑，利用微晶纖維素（Microcrystalline cellulose,MCC）和乳糖作為納米晶復(fù)合顆粒的基質(zhì)形成劑，制備了固體自納米分散遞送系統(tǒng)（AG-SNDS）。純水中，30 min的溶出度為85.87%，Cmax和AUC0-∞顯著高于AG（P＜0.05），其中AG-SNDS的AUC是AG的3.09倍。

2.2 納米載藥系統(tǒng)

2.2.1 囊泡 囊泡（vesicles，見圖2B）是由兩親性分子形成的封閉雙分子層載體，兩親分子若是天然卵磷脂，則形成的結(jié)構(gòu)稱為脂質(zhì)體。與脂質(zhì)體相比，囊泡不含有磷脂，易制備儲存，具有較低的生產(chǎn)成本和較高的化學(xué)穩(wěn)定性。囊泡可以裝載親水和疏水化合物，可促進藥物跨膜轉(zhuǎn)運，增加藥物穩(wěn)定性，同時可通過控制囊泡的粒徑實現(xiàn)肝臟被動靶向[49]。

TU Y S等[50]以Span 60為表面活性劑，采用薄膜水合/超聲法制備了穿心蓮內(nèi)酯囊泡。這些囊泡改善了穿心蓮內(nèi)酯在小鼠體內(nèi)的組織分布和生物利用度。特別是，載穿心蓮內(nèi)酯的囊泡體內(nèi)消除變慢，在肝臟中的分布比游離藥物顯著增加。有研究[51]采用同樣的方法，制備了天然大豆磷脂酰膽堿為表面活性劑的穿心蓮內(nèi)酯囊泡，利用CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝損傷模型證明了穿心蓮內(nèi)酯囊泡的肝保護潛力。結(jié)果顯示，與AG相比，囊泡中穿心蓮內(nèi)酯的吸收、生物利用度和肝保護潛力顯著增加，且穿心蓮內(nèi)酯囊泡的藥效與水飛薊素相當(dāng)。其他研究[52-53]利用相同的處方也得到了類似的結(jié)果。

2.2.2 納米乳 納米乳液（nanoemulsions，見圖2C）是一種膠體分散體系，乳液是透明或半透明的液體穩(wěn)定體系，并在乳化技術(shù)下形成，水相、油相、表面活性劑等為其主要的組成部分。它的這些特性使得藥物在體內(nèi)更容易穿透生物膜而被吸收。納米乳能夠使得藥物消除半衰期延長，生物利用度提高[54]。

MISHRA N等[9]采用層層靜電沉積技術(shù)，將殼聚糖靜電沉積在海藻酸鹽表面，制備了一種穩(wěn)定的多層穿心蓮內(nèi)酯納米乳（NE）。超聲20 min后，NE的穩(wěn)定性最佳，此時粒徑為90.8～167.8 nm，zeta電位為22.90～31.01 mV。穿心蓮內(nèi)酯納米乳的多層結(jié)構(gòu)增強了其溶解度和穩(wěn)定性，在各種模擬生物液中，NE表現(xiàn)出選擇性釋放模式，即在胃液中穩(wěn)定，在腸道內(nèi)釋放。在D-GalN-LPS誘導(dǎo)的肝損傷小鼠體內(nèi)，AG主動靶向肝臟，在25 mg/kg的劑量下能使肝功能和血清細胞因子顯著恢復(fù)。

2.2.3 聚合物納米粒 聚合物納米粒（polymeric nanoparticles）是最廣泛的遞送系統(tǒng)，包括納米囊（nanocapsules，見圖2D）和納米球（nanospheres，見圖2E）。納米球主要以高分子基質(zhì)為骨架，藥物分散在其內(nèi)部，而在納米囊中，藥物被高分子材料形成的外殼包圍在核中心。聚合物納米粒在結(jié)構(gòu)完整性、儲存期間的穩(wěn)定性、制備方法的多樣性，以及提高藥物的生物利用度，實現(xiàn)高效藥物靶向性和控制釋放等方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢[45]。

DAS S等[13]以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為骨架材料，采用改進的乳化溶劑蒸發(fā)法，制備了PLGA-穿心蓮內(nèi)酯納米粒（PLGA-AG）。PLGA-AG平均粒徑為65.8 nm，包封率為64%。在砷誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷模型中，PLGA-AG的有效率比AG高5倍。為了進一步提高PLGA-AG的生物相容性，滲透性及口服給藥活性，ROY P等[55]在PLGA上接枝殼聚糖，與AG相比，殼聚糖修飾的PLGA-AG具有更好的溶解性。利用熒光素標(biāo)記觀察殼聚糖修飾的PLGA-AG的分布，發(fā)現(xiàn)其容易內(nèi)吞并快速定位于肝組織，在CCl4誘導(dǎo)肝損傷模型中，有助于肝臟功能和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的恢復(fù)。

2.2.4 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，見圖2F）是一種可替代脂質(zhì)體和聚合納米粒的新型膠體給藥系統(tǒng)，它以生理相容性好、體內(nèi)可生物降解的天然或合成的類脂為載體，將藥物包載于脂質(zhì)核中，平均直徑為10～1 000 nm。固體脂質(zhì)納米粒在腸外應(yīng)用的主要特點是具有良好的物理穩(wěn)定性，對所含不穩(wěn)定藥物的降解具有保護作用，對藥物釋放具有控制作用[56]。

PARVEEN R等[57]以十六醇為脂質(zhì)載體、吐溫80為表面活性劑、聚乙烯醇為穩(wěn)定劑、乙醇為有機溶劑，采用改進的溶劑注射法制備穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒（AG-SLNs）。與AG相比，AG-SLNs的Tmax值增加，顯示了緩釋特性，AUC和Cmax值增加，保證了肝臟的有效藥量及生物利用度。同時，AG-SLNs的抗腫瘤活性增加，AG-SLNs干預(yù)后BALB/c小鼠的生存率與存活時間顯著提高。為了進一步提高AG的生物利用度，YANG T等[58]采用高壓均質(zhì)法，以ATO888和GSM為載體，制備了AG-SLNs，然后用5%甘露醇作為保護劑進行凍干。AG-SLNs通過增加AG在腸內(nèi)的溶解度和穩(wěn)定性，以及改變其在Caco-2細胞中的轉(zhuǎn)運方式來提高生物利用度。與AG相比，AG-SLNs生物利用度提高241%。在高脂血癥動物模型中，AG-SLNs能顯著降低小鼠血清TC、TG和LDL水平（P＜0.01），藥效明顯優(yōu)于AG，進一步說明AG-SLN制劑提高了AD的生物利用度。

3 總結(jié)與展望

隨著生活水平的提高，酒精性/非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎、代謝異常引起的肝病、HCC的發(fā)病率增加。因此，迫切需要開發(fā)更有效的治療肝病的藥物。以典型中藥為基礎(chǔ)的保肝藥物具有廣闊的市場潛力。

非臨床研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯通過多種作用模式對多種肝病顯示出一定的治療作用，是一種具有臨床應(yīng)用潛質(zhì)的藥物。目前，穿心蓮內(nèi)酯在肝病中的研究主要集中在其治療化學(xué)性肝臟損傷的作用上，對于抗病毒性肝炎的研究相對較少，而病毒性肝炎發(fā)病率高，治療方案有限并伴隨許多不良反應(yīng)，長期給藥會導(dǎo)致耐藥，且目前大多數(shù)抗病毒藥物價格較高，因此，進一步研究穿心蓮內(nèi)酯在病毒性肝炎中的作用具有重要的意義。此外，目前穿心蓮內(nèi)酯保肝作用及機制的研究僅限于有限的細胞系和動物模型，隨著新動物模型的發(fā)現(xiàn)，斑馬魚已被用于肝臟相關(guān)疾病的研究，這將進一步豐富穿心蓮內(nèi)酯保肝作用的研究。

穿心蓮內(nèi)酯表現(xiàn)出良好的保肝作用，但是仍存在溶解度差、生物利用度低、生物分布和定位有限、生物半衰期很短等問題。穿心蓮內(nèi)酯肝臟保護作用主要集中在藥效的研究上，結(jié)果沒有明確指出藥物在肝細胞中的定位，多數(shù)研究沒有給出藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。穿心蓮內(nèi)酯的納米制劑在提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度、靶組織分布和療效等方面取得了顯著的效果。同時，納米遞送系統(tǒng)給出了關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯生物利用度和在肝組織中定位的明確信息，如FITC熒光探針顯示出殼聚糖修飾的PLGA納米粒子高的肝臟定位，HPLC-MS結(jié)果證實了囊泡高度定位于肝臟等。因此，納米制劑是具有發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)，開發(fā)生物相容性好、可降解、細胞穿透力強、非免疫原性、易于修飾，并能在血液循環(huán)中保留較長時間的新納米載體材料或更有效的納米給藥系統(tǒng)對于穿心蓮內(nèi)酯新納米制劑的開發(fā)具有重要意義。此外，藥代動力學(xué)研究、制劑優(yōu)化和此類制劑受控的前瞻性雙盲多中心對照研究是允許這些新型制劑臨床研究的主要限制因素。

總之，隨著研究人員對穿心蓮內(nèi)酯在肝病中作用機制的深入研究，以及更加智能化和更多類型的納米載體和納米藥物的開發(fā)，穿心蓮內(nèi)酯在肝臟疾病中的應(yīng)用將得到更廣泛的認(rèn)可，使其在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。