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    假木豆對(duì)CCl4致大鼠肝損傷的保護(hù)作用*

    2021-11-22 09:17:58楊翼菲林國(guó)彪
    中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:雙酯聯(lián)苯空白對(duì)照

    姚 平,楊翼菲,夏 星,林國(guó)彪

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200)

    肝臟是機(jī)體重要的代謝器官,肝臟疾病是危害機(jī)體健康的嚴(yán)重疾病之一,病毒、藥物、酒精等多種因素均會(huì)造成肝細(xì)胞病變,引起肝纖維化,甚至發(fā)展成為肝硬化、肝衰竭等惡性疾病[1]。近年來,中藥抗肝損傷的實(shí)驗(yàn)研究是臨床研究的熱點(diǎn),為治療提供了許多新思路。假木豆廣泛分布于我國(guó)廣西、廣東、海南等省份,味辛、甘,性寒,具有舒經(jīng)活絡(luò)、清熱涼血、健脾利濕的功效,在骨折、風(fēng)濕骨痛、咽喉腫痛、內(nèi)傷吐血等疾病的治療中應(yīng)用較為廣泛。假木豆各部分提取物具有抗菌活性[2],保肝及抗肝纖維化作用機(jī)制尚無相關(guān)報(bào)道。本次研究采用四氯化碳(CCl4)致大鼠肝損傷模型[3],通過觀察肝臟形態(tài)學(xué)改變和相關(guān)生化指標(biāo)的變化,探討假木豆對(duì)肝損傷的保護(hù)作用和機(jī)制,為假木豆藥用資源的開發(fā)提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6~8周齡SPF級(jí)SD健康大鼠40只,雌雄各半,體質(zhì)量(190±10)g,由廣西醫(yī)科大學(xué)提供,許可證號(hào):SCXK(桂)2020-0003。分籠飼養(yǎng),恒溫恒濕適應(yīng)性飼養(yǎng)1周,期間自由進(jìn)食、飲水。經(jīng)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)批準(zhǔn),飼養(yǎng)嚴(yán)格遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求執(zhí)行。

    1.2 藥物與試劑 復(fù)方聯(lián)苯雙酯片(廣州白云山天心制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H44024819,批號(hào):201828);假木豆由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥房提供,采自廣西地區(qū),經(jīng)鑒別為正品;CCl4(天津市大茂化學(xué)試劑廠,批號(hào):20091250);TBIL檢測(cè)試劑盒(批號(hào):2400087)、ALT檢測(cè)試劑盒(批號(hào):2400737)、AST檢測(cè)試劑盒(批號(hào):2400136)(北京科美生物技術(shù)有限公司);TNF-α ELISA試劑盒(批號(hào):2401885)、IL-1 ELISA試劑盒(批號(hào):2401961)、IL-6 ELISA試劑盒(批號(hào):2403182)、IL-10 ELISA試劑盒(批號(hào):2403980)(武漢純度生物);MDA檢測(cè)試劑盒(批號(hào):S0131S)、SOD檢測(cè)試劑盒(批號(hào):S0086)、GSH檢測(cè)試劑盒(批號(hào):S0053)、蘇木素-伊紅(HE)染色試劑盒(批號(hào):c0105S)(碧云天公司);RT-PCR試劑盒(Solarbio公司,批號(hào):C11730017);引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。

    1.3 主要儀器Selectra-E型動(dòng)物全自動(dòng)生化分析儀(荷蘭VITALAB);DMD108光學(xué)顯微鏡(德國(guó)徠卡);Lightwave S2000紫外分光光度計(jì)(英國(guó)WPA);CLARIOstar Plus酶標(biāo)儀(德國(guó)BMG);DK-2000-IIIL型水浴鍋(廣東佛衡);KD-TS3A型全自動(dòng)生物組織脫水機(jī)、KD-BMIV型組織冷凍包埋機(jī)(金華科迪);885300-0002勻漿器(美國(guó)Kimble);CUT4062病理切片機(jī)(德國(guó)SLEE);H2100R型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(湖南湘儀);CFX96型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(美國(guó)BIO-RAD)。

    1.4 造模與分組 取30只大鼠隨機(jī)分為模型組、聯(lián)苯雙酯組和假木豆組,每組10只,采用CCl4制備肝損傷大鼠模型[4]:適應(yīng)性飼養(yǎng)結(jié)束后,使用0.1% CCl4花生油溶液腹腔注射,劑量為10 mL/kg,2次/周,連續(xù)注射6周。以大鼠肝細(xì)胞病理檢查顯示肝細(xì)胞排列紊亂,廣泛的脂肪變性及肝細(xì)胞水腫、脂肪空泡、纖維組織增生,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為造模成功。另選取10只大鼠作為空白對(duì)照組。

    1.5 實(shí)驗(yàn)給藥 按大鼠的等效劑量相當(dāng)于人的6.3倍換算用藥劑量。假木豆組大鼠灌胃給予假木豆水提物,100 mg/kg;聯(lián)苯雙酯組大鼠灌胃給予復(fù)方聯(lián)苯雙酯片水溶液,100 mg/kg;空白對(duì)照組和模型組大鼠灌胃給予生理鹽水;灌胃體積均為10 mL/kg;1次/d,6次/周,連續(xù)6周。末次灌胃后禁食24 h,禁水12 h,稱量大鼠體質(zhì)量,經(jīng)腹主動(dòng)脈取血,分離血清;使用頸椎脫臼法處死大鼠,摘除肝臟并稱質(zhì)量,取部分肝組織制備10%肝勻漿,取部分肝組織采用4%多聚甲醛固定。

    1.6 觀察指標(biāo)

    1.6.1 肝臟病理形態(tài)學(xué)分析 取部分多聚甲醛固定肝組織,乙醇梯度脫水,透明、石蠟包埋、切片后行蘇木精-伊紅(HE)染色,具體步驟為二甲苯浸泡15 min,100%~50%乙醇梯度沖洗3 min,蒸餾水沖洗1 min,蘇木精浸泡15 min后,再次使用蒸餾水沖洗15 min。完成伊紅染色后再次使用酒精和二甲苯浸泡,最后中性樹膠封片,在光學(xué)顯微鏡下觀察肝組織病理學(xué)變化。

    1.6.2 肝功能檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TBIL、ALT、AST水平,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作步驟執(zhí)行,血清標(biāo)本在4℃條件下以5 000 r/min離心10 min,分離上層血清,將試劑及血清標(biāo)本混勻后37℃孵育5 min,1 min后采用分光光度計(jì)讀取340 nm處吸光度,連續(xù)測(cè)量3次取平均值。

    1.6.3 炎癥因子、纖維化因子檢測(cè) 腹主動(dòng)脈血液樣本采用ELSIA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10水平,血清標(biāo)本分離后取上清液,-20℃凍存;血清標(biāo)本加入50 μL樣本分析緩沖液后加入相應(yīng)的孔中后室溫孵育2 h,洗板5次加入抗體工作液100 μL,室溫孵育1 h;加入酶結(jié)合物工作液100 μL,避光孵育20 min;加入顯色劑后避光孵育20 min,加入50 μL終止液,混勻后測(cè)量450 nm處OD值,設(shè)置空白孔,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線得到各指標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)曲線上的濃度。

    1.6.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè) 取0.1 g肝臟組織加入1 mL提取液,勻漿后離心分離取上清液,吸取0.3 mL試劑加入離心管,并加入0.1 mL樣本混勻,95℃水浴30 min,隨后冰浴冷卻,25℃離心10 min,吸取上清液置于96孔板,分別測(cè)定600 nm、532 nm處吸光度,計(jì)算各指標(biāo)在肝臟中的含量。

    1.6.5 大鼠肝纖維化因子基因表達(dá)檢測(cè) 稱取少量?jī)龃娓闻K組織,經(jīng)Trizol一步法提取總RNA,檢測(cè)RNA濃度和純度;取3μg總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA,行PCR擴(kuò)增,擴(kuò)增條件:預(yù)變性95℃10 min,95℃、15 s變性,55~60℃、45℃退火,循環(huán)(40次),熔解曲線60℃→95℃,每15 s升溫0.3℃。引物序列:GADPH上游5’CTGGAGAAGGAGTAGTAGTAG-3’,下游5’GGTGCCAG ACCTGTAGTGCT-3’;HA上游5’CTGACTAGGGVTGACAT-3’,下 游5’AGTCTGATGCTGCCGCAT-3’;TGF-β1上 游5’ATT CCTGTGAGTCGTATTGG-3’,下游5’AGCCTGTATTCCTCTCCCT-3’;α-SMA上游5’AGGAGGTAGTCCCGTACATG-3’,下游5’GGTGATCCCTGATGATGCT-3’。采用2-△△Ct法 計(jì)算HA mRNA、TGF-β1 mRNA、α-SMA mRNA基因相對(duì)表達(dá)量。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(s)表示,多組比較采用單因素方差分析(ANOVA),兩兩比較采用LSD檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 各組大鼠肝組織病理學(xué)改變情況 空白對(duì)照組大鼠肝細(xì)胞正常,無變性壞死,排列整齊,匯管區(qū)結(jié)構(gòu)清晰完整,細(xì)胞核與細(xì)胞漿對(duì)比鮮明;模型組大鼠肝細(xì)胞排列紊亂,可見廣泛的脂肪變性及肝細(xì)胞水腫,肝細(xì)胞胞漿內(nèi)可見大小不等的脂肪空泡,肝組織內(nèi)纖維組織增生等,胞質(zhì)界限模糊,伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);聯(lián)苯雙酯組和假木豆組大鼠肝細(xì)胞排列基本正常,出現(xiàn)部分肝細(xì)胞水腫及脂肪變性,未見明顯肝纖維化;與模型組比較,肝細(xì)胞病變明顯減輕。(見圖1)

    圖1 各組大鼠肝組織病理切片圖(HE,×400)

    2.2 各組大鼠肝功能指標(biāo)比較 與空白對(duì)照組比較,模型組大鼠血清TBIL、ALT、AST水平,肝臟指數(shù)均明顯升高(P<0.05);與模型組比較,聯(lián)苯雙酯組和假木豆組大鼠血清TBIL、ALT、AST水平,肝臟指數(shù)均明顯降低(P<0.05),但仍高于空白對(duì)照組(P<0.05);假木豆組大鼠血清TBIL、ALT、AST水平,肝臟指數(shù)與聯(lián)苯雙酯組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表1)

    表1 各組大鼠肝功能指標(biāo)比較

    表1 各組大鼠肝功能指標(biāo)比較

    注:與空白對(duì)照組比較,aP<0.05;與模型組比較,bP<0.05

    組別 動(dòng)物數(shù)(只)給藥劑量(mg/kg)TBIL(μmol/L)AST(U/L) ALT(U/L) 肝臟指數(shù)(%)空白對(duì)照組 10 - 14.28±2.89 112.38±10.95 29.68±8.54 3.25±0.27模型組 10 - 30.67±4.16a 215.44±35.82a 75.18±18.65a 4.38±0.51a聯(lián)苯雙酯組 10 100 20.37±3.98ab 127.96±12.58ab 41.34±11.97ab 3.67±0.35ab假木豆組 10 100 22.56±4.05ab 130.37±13.86ab 44.56±12.59ab 3.72±0.38ab F 31.717 49.588 20.856 14.538 P 0.000 0.000 0.000 0.000

    2.3 各組大鼠血清氧化損傷指標(biāo)比較 與空白對(duì)照組比較,模型組大鼠血清MDA水平明顯升高,SOD、GSH水平明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與模型組比較,聯(lián)苯雙酯組和假木豆組大鼠血清MDA水平明顯降低,SOD、GSH水平明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);假木豆組大鼠血清MDA、SOD、GSH水平與聯(lián)苯雙酯組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表2)

    表2 各組大鼠血清氧化損傷指標(biāo)比較

    表2 各組大鼠血清氧化損傷指標(biāo)比較

    注:與空白對(duì)照組比較,aP<0.05;與模型組比較,bP<0.05

    組別 動(dòng)物數(shù)(只)給藥劑量(mg/kg)MDA(mmol/L)SOD(U/mL)GSH(μmol/L)空白對(duì)照組 10 - 6.07±1.14 125.72±7.81 413.60±38.46模型組 10 - 14.18±2.51a 70.28±11.59a 302.53±41.38a聯(lián)苯雙酯組 10 100 8.95±2.13b 116.54±10.28b 370.29±45.50b假木豆組 10 100 9.57±2.28b 110.59±9.34b 375.36±39.15b F 26.018 62.051 12.557 P 0.000 0.000 0.000

    2.4 各組大鼠血清炎癥因子表達(dá)比較 與空白對(duì)照組比較,模型組大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯升高,IL-10水平明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與模型組比較,聯(lián)苯雙酯組和假木豆組大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯降低,IL-10水平明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。假木豆組大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α、IL-10水平與聯(lián)苯雙酯組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表3)

    表3 各組大鼠血清炎癥因子表達(dá)比較

    表3 各組大鼠血清炎癥因子表達(dá)比較

    注:與空白對(duì)照組比較,aP<0.05;與模型組比較,bP<0.05

    組別 動(dòng)物數(shù)(只)給藥劑量(mg/kg)IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)TNF-α(μg/L)IL-10(ng/L)空白對(duì)照組10 - 40.28±3.75 25.86±4.59 11.68±2.15 124.30±15.82模型組 10 - 67.18±4.05a 127.98±15.77a 34.72±6.86a 84.37±13.75a聯(lián)苯雙酯組10 100 45.54±5.16b 45.83±6.91b 17.75±3.81b 108.96±12.29b假木豆組 10 100 42.81±4.88b 50.69±7.16b 18.34±4.02b 110.73±15.16b F 75.287 218.650 47.300 13.478 P 0.000 0.000 0.000 0.000

    2.5 各組大鼠肝纖維化因子基因表達(dá)比較 與空白對(duì)照組比較,模型組大鼠HA mRNA、α-SMA mRNA、TGF-β1 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯升高(P<0.05);與模型組比較,聯(lián)苯雙酯組和假木豆組大鼠HA mRNA、α-SMA mRNA、TGF-β1 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯降低(P<0.05);假木豆組大鼠HA mRNA、α-SMA mRNA、TGF-β1 mRNA相對(duì)表達(dá)量與聯(lián)苯雙酯組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表4)

    表4 各組大鼠肝纖維化因子基因表達(dá)比較

    表4 各組大鼠肝纖維化因子基因表達(dá)比較

    注:與空白對(duì)照組比較,aP<0.05;與模型組比較,bP<0.05

    組別 動(dòng)物數(shù)(只)給藥劑量(mg/kg)HA mRNA α-SMA mRNA TGF-β1 mRNA空白對(duì)照組 10 - 0.34±0.05 0.82±0.15 1.02±0.08模型組 10 - 1.28±0.24a 1.71±0.31a 1.65±0.19a聯(lián)苯雙酯組 10 100 0.41±0.10b 0.97±0.20b 1.13±0.12b假木豆組 10 100 0.44±0.12b 1.02±0.23b 1.24±0.15b F 93.172 29.642 38.119 P 0.000 0.000 0.000

    3 討 論

    本次研究采用CCl4制備肝損傷大鼠模型。作為一種肝毒性化學(xué)物,CCl4是化學(xué)性肝損傷的常用造模試劑,長(zhǎng)期反復(fù)接觸會(huì)產(chǎn)生頭暈、乏力、食欲不振、惡心等癥狀[5],嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肝功能異常甚至肝硬化。對(duì)大鼠長(zhǎng)期使用CCl4能使肝細(xì)胞變性、壞死,產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。在中醫(yī)理論中,肝為剛臟,體陰而用陽(yáng)。肝臟受到化學(xué)物、酒精等毒素的侵襲會(huì)損耗肝陰,導(dǎo)致肝臟陰陽(yáng)失衡,從而引起肝臟病理改變[6]。

    本次研究顯示,造模后大鼠肝臟形態(tài)學(xué)發(fā)生改變,CCl4毒性使得大鼠肝組織局灶性壞死,對(duì)肝細(xì)胞造成損傷,并提高IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的釋放,引發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。血清中ALT、AST是評(píng)價(jià)肝臟損傷程度的常用指標(biāo),其水平越高表示肝損傷的程度越嚴(yán)重[8],當(dāng)細(xì)胞膜受到傷害后細(xì)胞內(nèi)的ALT、AST會(huì)通過細(xì)胞膜進(jìn)入血液中,導(dǎo)致血液中ALT、AST水平升高。相關(guān)研究顯示,血清中ALT、AST活力的大小直接反映了肝損傷的程度[9]。肝臟對(duì)膽紅素的代謝具有重要作用,肝臟發(fā)生病變后膽紅素在血液中積聚,表現(xiàn)為TBIL水平明顯升高。本次研究顯示,假木豆組大鼠血清TBIL、ALT、AST水平明顯低于模型組(P<0.05),與聯(lián)苯雙酯組水平相當(dāng),證實(shí)假木豆能夠有效降低血清TBIL、ALT、AST水平,保護(hù)肝功能。

    肝損傷發(fā)生發(fā)展過程中,氧化應(yīng)激反應(yīng)扮演了重要角色。氧化應(yīng)激是指抗氧化防御和細(xì)胞內(nèi)活性氧之間的平衡被打破,從而對(duì)肝臟造成損傷[10]。MAD是反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度和細(xì)胞氧化損傷的指標(biāo),可間接反映細(xì)胞損傷的程度;SOD活力水平是機(jī)體內(nèi)清除氧自由基能力的體現(xiàn),正常水平的SOD能夠預(yù)防和修復(fù)氧化應(yīng)激引起的肝損傷。GSH是LOOH、等低分子自由基的清除劑,是GSH-PX的底物,可用于氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷程度的評(píng)估。上述三者常被用于評(píng)價(jià)機(jī)體氧化應(yīng)激和抗氧化應(yīng)激平衡[11]。本次研究中,模型組大鼠血清MDA水平明顯升高,SOD、GSH水平明顯降低(P<0.05),說明肝損傷大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。經(jīng)過假木豆干預(yù)后,大鼠血清MDA水平明顯降低,SOD、GSH水平明顯升高(P<0.05),證實(shí)假木豆對(duì)肝損傷具有抗氧化保護(hù)作用,能夠降低肝組織中MDA水平,提高SOD、GSH水平,減輕肝組織氧化應(yīng)激損傷。

    IL-6和TNF-α是代表性的促炎性細(xì)胞因子。IL-6是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度的敏感指標(biāo),在機(jī)體內(nèi)過度分泌會(huì)直接損傷肝細(xì)胞,使中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)浸潤(rùn),造成肝臟微循環(huán)障礙,同時(shí)可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP,進(jìn)一步加大炎癥反應(yīng),加重肝損傷[12]。TNF-α具有釋放炎癥介質(zhì),促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集的作用,與IL-6的分泌相互促進(jìn),共同誘發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子能夠減輕炎癥的反應(yīng)程度,適當(dāng)分泌可中和促炎性細(xì)胞因子[14]。本次研究顯示,模型組大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯升高,IL-10水平明顯降低(P<0.05),證實(shí)肝損傷大鼠體內(nèi)存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。經(jīng)過假木豆干預(yù)后,大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯降低,IL-10水平明顯升高(P<0.05),與聯(lián)苯雙酯組相當(dāng),證實(shí)假木豆具有抑制炎癥反應(yīng),降低肝損傷的效果。

    肝纖維化是肝內(nèi)結(jié)締組織增生與降解失衡而產(chǎn)生的沉積[15],是多數(shù)肝病共有的特征??垢卫w維化治療是肝損傷治療的重要部分。α-SMA是平滑肌肌動(dòng)蛋白中比例最高的亞型,具有收縮細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞形成的作用[16]。正常情況下,肝臟中僅在大血管壁中表達(dá),若發(fā)現(xiàn)在其他肝組織中表達(dá)則提示發(fā)生肝纖維化,因此可用來評(píng)價(jià)肝纖維化嚴(yán)重程度[17]。HA是肝纖維化四項(xiàng)檢查的指標(biāo)之一,對(duì)早期肝纖維化具有一定的預(yù)警作用,長(zhǎng)期高水平會(huì)發(fā)展成為肝硬化[18]。TGF-β1是肝臟病理?yè)p傷過程中的重要因子,也是導(dǎo)致肝纖維化的重要因素,能夠激活肝星狀細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量合成[19]。本次研究顯示,模型組大鼠HA mRNA、α-SMA mRNA、TGF-β1 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯升高(P<0.05),證實(shí)肝損傷模型大鼠存在肝纖維化。經(jīng)過假木豆干預(yù)后,HA mRNA、α-SMA mRNA、TGF-β1 mRNA相對(duì)表達(dá)量水平明顯降低(P<0.05),證實(shí)假木豆可降低HA、α-SMA、TGF-β1基因表達(dá),從而對(duì)CCl4引起的肝纖維化具有一定的治療作用。

    綜上所述,假木豆能夠有效改善CCl4致大鼠肝損傷,對(duì)肝功能具有良好的保護(hù)作用,其作用機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、阻斷肝纖維化有關(guān)。

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