針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁臨床療效的Meta分析*

周 蘭，鄒開來(lái)，李 丹，周 巍，黎銘玉，趙 娟，肖山峰，鐘 歡，劉 密,

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.瀏陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 瀏陽(yáng) 410300）

腦卒中是導(dǎo)致死亡的主要原因，其致死率位于全球第二位[1]，中國(guó)每年卒中患者有160萬(wàn)～200萬(wàn)[2]。卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥[3]，發(fā)生率為5%～67%[4]，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、睡眠障礙等特征[5]。近年來(lái)針灸治療以其安全、無(wú)痛或少痛、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，逐漸在卒中后抑郁的治療方式中顯其優(yōu)勢(shì)。雖然針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的研究越來(lái)越深入，但未有專門的Meta分析，本研究按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)了針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的安全性及有效性，以期為臨床治療PSD提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 中風(fēng)后抑郁癥患者，符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]中中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》[7]中郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)CT或MRI證實(shí)；②符合《CCMD-3中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁；對(duì)照組采用其他療法。由于病情的復(fù)雜性，兩組可運(yùn)用其他療法，但在同一研究中的其他療法必須相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)為總有效率，次要指標(biāo)為漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評(píng)分、巴氏量表（rarthel index）評(píng)分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非臨床對(duì)照研究或無(wú)對(duì)照組的臨床研究；（2）不以針?biāo)幗Y(jié)合為主要治療手段，而以針?biāo)幗Y(jié)合為輔助治療方式；（3）患者診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、綜述類文獻(xiàn)、不完整文獻(xiàn)、未能完整獲取的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（或數(shù)據(jù)庫(kù)中論文與學(xué)位論文內(nèi)容大致相同，取質(zhì)量更優(yōu)者），只取1篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 檢索范圍 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Embase、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，近10年（2011年1月1日至2020年4月7日）納入的文獻(xiàn)。

1.3.2 檢索策略 中文檢索方式：

#1針刺OR針灸AND中藥

#2中風(fēng)后抑郁OR卒中后抑郁OR腦卒中后抑郁

#3 #1 AND #2

英文檢索方式：

#1 acupunture OR(acupunture and moxibustion)AND traditional chinese medicine

#2 post-stroke depression

#3 #1 AND #2

將檢索方式按照各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的特征進(jìn)行檢索，并將檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行整理。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

1.4.1 文獻(xiàn)篩選 先由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初步篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)則下載，進(jìn)行進(jìn)一步的閱讀，完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的則納入，進(jìn)一步進(jìn)行處理；對(duì)于符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)直接刪除。若2名研究者有異議，則可與第3名研究者進(jìn)行商討。

1.4.2 數(shù)據(jù)提?。?）納入文獻(xiàn)的基本信息：文獻(xiàn)題目、第一作者、出刊時(shí)間、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等；（2）文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的基本要點(diǎn)。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)5.1.0版本推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具評(píng)估其偏倚風(fēng)險(xiǎn)，共7條：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲、對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚來(lái)源，每條按照低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清楚進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。若I2≤50、P＞0.1，則認(rèn)為各組之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若I2＞50、P≤0.1，則認(rèn)為各組之間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。二分類變量用比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)；HAMD量表評(píng)分、NIHSS量表評(píng)分、Barthel量表評(píng)分采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)；Meta分析結(jié)果則用森林圖闡釋，發(fā)表偏倚用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 依照檢索策略檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，初得總文獻(xiàn)1 330篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要，初步納入文獻(xiàn)266篇，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文得129篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為26篇[10-35]，詳細(xì)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)26篇，試驗(yàn)組干預(yù)措施有中藥配合針灸（電針、針刺、其他療法），對(duì)照組干預(yù)措施有西藥、中藥、針灸療法；結(jié)局指標(biāo)包括HAMD量表評(píng)分、NIHSS量表評(píng)分、Barthel量表評(píng)分。（見表1）

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)18篇文獻(xiàn)[10-13，17-19，21-25，28，30-31，33]提及隨機(jī)分配方法；1篇文獻(xiàn)[12]提及分配隱藏為信封密封；1篇文獻(xiàn)[12]提及單盲；1篇文獻(xiàn)[25]為數(shù)據(jù)結(jié)果并未完整；1篇文獻(xiàn)[25]選擇性報(bào)告結(jié)果；26篇文獻(xiàn)中的其他偏倚來(lái)源均為不清楚。（見圖2）

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組總有效率比較26篇文獻(xiàn)[10-35]報(bào)告了總有效率，共2 103例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，I2=0%＜50%，P=0.96，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組[OR=3.38，95%CI（2.61,4.37），P＜0.000 01]。（見圖3）

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 兩組HAMD評(píng)分比較25篇文獻(xiàn)[10-27，29-35]報(bào)告了HAMD評(píng)分，共1968例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，I2=99%＞50%，P＜0.000 01，存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組[MD=-6.00，95%CI（-8.98，-3.03），P＜0.000 1]。（見圖4）

圖4 兩組HAMD評(píng)分比較的森林圖

對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，通過(guò)敏感性分析，逐一排除各篇文獻(xiàn)，得出的Meta分析結(jié)果數(shù)值幾乎無(wú)變化。異質(zhì)性可能來(lái)自于納入的研究者基礎(chǔ)資料不同、治療措施也不同、HAMD評(píng)分含有主觀成分等因素。

2.4.3 兩組NIHSS評(píng)分比較10篇文獻(xiàn)[10-12，15，20，24，26，29，32，35]報(bào)告了NIHSS評(píng)分，共815例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，I2=96%＞50%，P＜0.000 01，表明存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組[MD=-4.65，95%CI（-6.33，-2.98），P＜0.000 01]。（見圖5）

圖5 兩組NIHSS評(píng)分比較的森林圖

對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，通過(guò)敏感性分析，逐一排除各篇文獻(xiàn)，得出的Meta分析結(jié)果數(shù)值幾乎無(wú)變化。異質(zhì)性可能來(lái)自于納入的研究者基礎(chǔ)資料不同、治療措施也不同、NIHSS評(píng)分含有主觀成分等因素。

2.4.4 兩組Barthel評(píng)分比較8篇文獻(xiàn)[10，12-14，20-21，29，31]報(bào)告了Barthel評(píng)分，共616例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，I2=93%＞50%，P＜0.000 01，表明存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組Barthel評(píng)分高于對(duì)照組[MD=15.92，95%CI（9.79，22.06），P＜0.000 01]。（見圖6）

圖6 兩組Barthel評(píng)分比較的森林圖

對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，通過(guò)敏感性分析，逐一排除各篇文獻(xiàn)，得出的Meta分析結(jié)果數(shù)值幾乎無(wú)變化。異質(zhì)性可能來(lái)自于納入的研究者基礎(chǔ)資料不同、治療措施及療程也不同、Barthel評(píng)分含有主觀成分等因素。

2.4.5 發(fā)表偏倚 因納入的文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)為總有效率、HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分納入文獻(xiàn)大于10篇，故可做漏斗圖來(lái)分析發(fā)表偏倚性。由總有效率的漏斗圖可見，漏斗圖大致對(duì)稱，個(gè)別研究對(duì)象偏離置信區(qū)間，可知發(fā)表偏倚可能性不大。（見圖7～9）

圖7 兩組有效率比較的漏斗圖

圖8 兩組HAMD評(píng)分比較的漏斗圖

圖9 兩組NIHSS評(píng)分比較的漏斗圖

3 討 論

腦卒中已成為全球致死的重要原因之一[36]。中風(fēng)后抑郁會(huì)使患者認(rèn)知功能更加受損，進(jìn)而影響神經(jīng)功能的恢復(fù)和疾病的轉(zhuǎn)歸，使患者的生活質(zhì)量下降，且增加了致殘率、復(fù)發(fā)率和病死率[37-38]。臨床上使用的抗抑郁藥存在副作用大、依從性差等缺點(diǎn)，如易出現(xiàn)肥胖、惡心、乏力、性功能障礙、失眠，甚至有自殺傾向[39]。中風(fēng)后抑郁在中醫(yī)學(xué)中無(wú)相應(yīng)的病名，屬于“中風(fēng)”“臟躁”“郁證”“百合病”等，針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的臨床效果良好[40]。單純針刺聯(lián)合中藥能加速神經(jīng)功能的恢復(fù)及改善抑郁的狀態(tài)[41]。

本研究檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)26篇，總共收錄2 143例病例，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量為中等水平。Meta分析結(jié)果顯示，針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的總有效率明顯高于對(duì)照組，對(duì)神經(jīng)缺損的恢復(fù)具有促進(jìn)作用，能改善抑郁狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。根據(jù)漏斗圖結(jié)果可知，納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚可能性較小。綜上所述，針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁具有明顯的優(yōu)勢(shì)。但所納入文獻(xiàn)依然存在一些不足，依然需要大量高質(zhì)量的多中心、大樣本的文獻(xiàn)來(lái)證明此結(jié)論。所納入的文獻(xiàn)的不足之處可能會(huì)造成異質(zhì)性，具體理由主要有6個(gè)方面。（1）樣本量小：部分文獻(xiàn)的研究樣本量較少，無(wú)法排除偶然因素和假陽(yáng)性結(jié)果，則需大樣本來(lái)盡量減少誤差；（2）干預(yù)措施：本研究的干預(yù)措施為針?biāo)幉⒂茫{入文獻(xiàn)中針灸操作方式不同、穴位選取不同及中藥處方不同，對(duì)照組所采用治療方式亦不同，且各研究治療療程亦存在差異，因此在臨床及方法學(xué)上具有一定的異質(zhì)性；（3）辨證論治：中風(fēng)后正氣不足，加之氣滯、痰濁、血瘀、郁熱等因素導(dǎo)致此病發(fā)生[42]，而大部分文獻(xiàn)未辨氣滯、痰濁、血瘀、郁熱，直接以一方、同組穴位施治；（4）隨機(jī)方法：所入選的部分文獻(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，未考慮隨機(jī)方法，或部分文獻(xiàn)的隨機(jī)方法不夠嚴(yán)謹(jǐn)，僅以入院順序來(lái)隨機(jī)分組；（5）盲法：針?biāo)幉⒂玫难芯?，盲法?shí)施具有一定的阻礙，但可在試驗(yàn)組中用安慰劑為治療措施，在對(duì)照組中用假針灸為治療措施，使試驗(yàn)設(shè)計(jì)盡量嚴(yán)謹(jǐn)；（6）偏倚來(lái)源：納入研究文獻(xiàn)的治療療程、治療措施、基本資料等各不一致，可能導(dǎo)致異質(zhì)性。

綜上所述，針?biāo)幗Y(jié)合治療中風(fēng)后抑郁的優(yōu)勢(shì)明顯優(yōu)于對(duì)照組，但還需要高質(zhì)量的多中心、大樣本臨床研究來(lái)進(jìn)一步證明此結(jié)論。