基于數(shù)據(jù)挖掘分析針灸干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能下降及早衰的選穴規(guī)律*

李 晨，沈 潔

（南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇 南京 210023）

卵巢早衰（premature ovarian failure,POF）是婦女在40歲以前卵巢儲(chǔ)備耗竭，表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期癥候群的癥狀或低雌激素血癥和高促性腺激素血癥[1]的一種疾病，此外還見性器官萎縮、骨質(zhì)疏松及因血脂代謝紊亂而引起的心血管疾病及精神等改變，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量[2]。卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reverse,DOR）以卵巢產(chǎn)生卵子能力減弱、卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降，以及生育能力降低或過早絕經(jīng)為主要臨床表現(xiàn)[3]。本病在女性人群中的發(fā)病率約為10%[4]。這部分患者不能分泌足夠的雌激素以正常調(diào)節(jié)神經(jīng)、代謝、心腦血管和骨密度，如不進(jìn)行早期干預(yù)，可在1~6年間進(jìn)一步發(fā)展成為卵巢早衰[5]。中醫(yī)學(xué)中并沒有POF及DOR的概念，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可涉及“血枯”“閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸證”“不孕”等范疇[6]。流行病學(xué)調(diào)查顯示卵巢早衰在40歲之前的發(fā)病率為1/100，30歲之前為1/1 000，20歲之前為1/10 000，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[7]。臨床研究表明[8-9]，針灸能降低FSH及LH水平，提高雌激素水平，一定程度上為DOR患者的治療提供了更多選擇，降低了向POF發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)針灸治療DOR及POF的選穴、配伍、療程、療效、安全性等進(jìn)行分析，以期為臨床干預(yù)及科研實(shí)驗(yàn)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索范圍與策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed。不能獲取的全文輔以手工檢索南京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館及文獻(xiàn)郵箱傳遞的方式。中文檢索詞為“針灸”“穴位敷貼”“穴位注射”“穴位埋線”“卵巢早衰”“卵巢儲(chǔ)備功能下降”，采用主題詞和自由詞構(gòu)建檢索式進(jìn)行檢索。英文檢索詞為“acupunctual”“moxibustion”“acupoint application”“acupoint injection”“DOR”“POF”。所有數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間范圍均為2009年5月1日至2020年7月10日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）以針刺、艾灸、穴位敷貼、穴位注射、穴位埋線等腧穴刺激方法治療DOR、POF的中文和英文文獻(xiàn)。（2）研究對(duì)象的主要癥狀：在40歲以前月經(jīng)量變少或生育能力降低甚至閉經(jīng)、不孕，潮熱，腰膝酸軟。次要癥狀：頭暈耳鳴，陰道干澀，性欲降低，失眠。采用的診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為國內(nèi)或國際同行公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]，患者病程及疾病亞型不限。（3）干預(yù)措施為針刺、艾灸、穴位敷貼及穴位埋線等，以腧穴刺激為主要治療手段的臨床研究，刺激穴位包括十四經(jīng)穴、經(jīng)外奇穴和阿是穴。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的文獻(xiàn)。（2）綜述、理論研究、機(jī)制研究、個(gè)案報(bào)告及沒有具體的穴位處方的文獻(xiàn)。（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（4）樣本量＜10。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立 參考《經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)》[12]，對(duì)腧穴名稱、所在部位、所屬經(jīng)脈和特定穴等情況進(jìn)行規(guī)范化處理。若提及一個(gè)或者多個(gè)夾脊穴則將該穴歸于夾脊穴。將相關(guān)資料錄入Microsoft Excel表格中。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 描述性分析 對(duì)針灸處方中的穴位、歸經(jīng)、部位和特定穴使用的頻數(shù)和頻率匯總分析。

1.5.2 聚類分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，選擇聚類分析中的組間連接法，距離類型選擇平方歐氏公式距離，對(duì)納入文獻(xiàn)的主穴進(jìn)行聚類分析。

1.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Clementine 23.0分析軟件，采用Apriori算法對(duì)納入文獻(xiàn)中的針灸處方主穴進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，計(jì)算穴位集合的支持度和置信度。設(shè)置最低支持度為20，最低置信度為90。支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)在總的處方中的概率，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索到關(guān)于針灸干預(yù)DOR、POF的相關(guān)文獻(xiàn)共456篇，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、文獻(xiàn)綜述類、個(gè)案報(bào)告類、配合療法等相關(guān)251篇文獻(xiàn)，剩余205篇，第二次篩選排除重復(fù)文獻(xiàn)、沒有腧穴處方的文獻(xiàn)及沒有對(duì)照組的文獻(xiàn)，若兩組對(duì)比選取不同的穴位，則選擇療效較好的一組，剩余72篇，排除樣本量＜10的7篇文獻(xiàn)，共納入65篇文獻(xiàn)，涉及65條主穴處方，穴位44個(gè)。

2.2 描述性分析

2.2.1 針灸治療方式 對(duì)納入的65篇文獻(xiàn)選取的治療方式進(jìn)行頻數(shù)分析，治療方式包括針刺、艾灸、穴位埋線和穴位貼敷。（見表1）

表1 治療方式選取分析表

2.2.2 腧穴頻數(shù)分析結(jié)果65條主穴處方共涉及穴位44個(gè)，穴位總使用頻數(shù)為479，將使用頻數(shù)≥14的穴位按照使用頻率（頻數(shù)／處方數(shù)）依次排序，其中使用頻數(shù)最多的5個(gè)穴位依次為關(guān)元、三陰交、足三里、腎俞、子宮。（見表2）

表2 腧穴使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2.3 腧穴歸經(jīng)分析結(jié)果65條主穴處方中選取穴位最多的經(jīng)絡(luò)依次為任脈、足太陽膀胱經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足陽明胃經(jīng)和足少陰腎經(jīng)。（見表3）

表3 腧穴歸經(jīng)分析表

2.2.4 特定穴應(yīng)用分析情況65條主穴處方中選取頻數(shù)最多的特定穴依次為募穴、五輸穴、背俞穴、原穴和八脈交會(huì)穴。（見表4）

表4 特定穴應(yīng)用分析表

2.2.5 腧穴分布結(jié)果65條主穴處方中選穴最多的依次為胸腹部和腰背部，胸腹部取穴15個(gè)，總頻數(shù)為181，腰背取穴12個(gè)，總頻數(shù)為103。（見表5）

表5 腧穴分布結(jié)果分析表

2.3 聚類分析結(jié)果 針灸治療DOR、POF的腧穴分為3類，第一類為關(guān)元-足三里-三陰交；第二類為肝俞-脾俞-血海-中極-子宮-氣海；第三類為太溪-太沖-次髎-大赫-腎俞。（見圖1）

圖1 聚類分析樹狀圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果65篇文獻(xiàn)共錄入65條有效處方，穴位總使用頻數(shù)為479，運(yùn)用SPSS 23.0軟件將44個(gè)穴位進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小規(guī)則支持度為20.0%，分別按支持度和置信度由高到低排名。支持度最高的腧穴配伍是“三陰交→關(guān)元”，其支持度提示三陰交和關(guān)元同時(shí)出現(xiàn)，在65條處方中的頻率為86.154%。置信度最高的腧穴配伍為“關(guān)元→腎俞，三陰交”等，置信度提示在含有關(guān)元的處方中，腎俞-三陰交出現(xiàn)的頻率為100.000%。排名在前30的腧穴關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果情況見表6。

表6 穴位關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

2.5 療程分析 針灸治療DOR與POF的療程多為2~3個(gè)月[13-15]，干預(yù)措施多為針刺、艾灸和穴位埋線療法。

2.6 療效分析 針灸治療DOR與POF的療效評(píng)價(jià)大多以治療前后的卵巢功能指標(biāo)（卵巢體積、竇卵泡個(gè)數(shù)、竇卵泡直徑）、血清激素水平（FSH、LH、FSH/LH、E2）[16-17]和妊娠率[18]的對(duì)比為標(biāo)準(zhǔn)，或制作臨床癥狀測(cè)評(píng)量表，進(jìn)行療效分析。錄入文獻(xiàn)表明針灸治療DOR與POF有效，且有效率達(dá)80%及以上[19-21]，主要可以達(dá)到改善血清激素水平、改善月經(jīng)周期、恢復(fù)卵巢功能、提高妊娠率的治療效果，一些伴隨癥狀如潮熱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰道干澀、性欲降低及失眠等都能明顯改善[22-23]。2.7安全性分析 納入及參考的文獻(xiàn)中未出現(xiàn)針灸治療DOR與POF的不良反應(yīng)報(bào)告，對(duì)照組與治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[24]，證明針灸治療安全可靠，無副作用[18]。

3 討 論

現(xiàn)代研究認(rèn)為，針灸能激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，調(diào)整腦－垂體－卵巢的功能，使生殖內(nèi)分泌恢復(fù)正常的生理狀態(tài)[25]，這與羅元愷提出的女性生殖軸（腎－天癸－沖任－子宮軸）[26]不謀而合。徐靈胎在《醫(yī)學(xué)源流論》中說：“沖任二脈為經(jīng)絡(luò)之海，此皆血之所從生”；“經(jīng)、帶之病，全屬?zèng)_任”。臟腑及血?dú)獾漠惓?huì)導(dǎo)致沖任失調(diào)，進(jìn)而影響子宮的正常功能，而沖任又可通過“軸”影響婦人之天癸[27]。針灸可通過行氣活血，補(bǔ)腎益精來調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行與臟腑功能，恢復(fù)腎－天癸－沖任－子宮軸的生理功能。

本研究納入的65條腧穴處方中，腧穴總頻數(shù)為479，胸腹部腧穴總頻數(shù)為181，腰背部總頻數(shù)為103，使用頻率最高的經(jīng)脈為任脈（108）、足太陽膀胱經(jīng)（86）、足太陰脾經(jīng)（69）、足陽明胃經(jīng)（57）和足少陰腎經(jīng)（47），使用頻率最高的特定穴依次為募穴（98）、五輸穴（87）、背俞穴（63）。任脈“起于胞中，出于會(huì)陰”；足太陰脾經(jīng)可以治療腹部疾病，《靈樞·經(jīng)脈》中記載脾經(jīng)經(jīng)脈病候：“是主血所生病者……循膺、乳、七街、股、伏兔、骭外廉，足跗上皆痛”；足太陽膀胱經(jīng)“挾脊抵腰中……絡(luò)腎，屬膀胱”，足陽明胃經(jīng)“循腹里，下至氣街中而合”，與取穴部位最多的胸腹部一致，體現(xiàn)了分經(jīng)主治規(guī)律及“經(jīng)絡(luò)所過,主治所及”的近治特點(diǎn)。募穴為臟腑之氣聚結(jié)于胸腹之處，配伍背俞穴、原穴、合穴等，可治鄰近臟腑病證，如關(guān)元-腎俞、關(guān)元-太沖、關(guān)元-足三里等，是前后配穴、遠(yuǎn)道配穴的臨床應(yīng)用。

聚類分析結(jié)果中，第一聚類群為關(guān)元-足三里-三陰交。POF與DOR的病因病機(jī)之一為腎虛，《素問·上古天真論篇》云:“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！蹦I中精氣為化血之源，腎精虧虛則胞宮失養(yǎng)，天癸不至。POF與DOR的病因病機(jī)之二為心脾兩虛，脾胃為氣血生化之源，后天之本，若心脾兩虛則化源不足，經(jīng)水乏源[28]，選用三陰交、足三里健脾補(bǔ)腎，使氣血盈而榮養(yǎng)胞宮，卵泡可以順利發(fā)育；取任脈之關(guān)元和脾胃兩經(jīng)的三陰交、足三里配合可健運(yùn)后天之本以培元，溫暖胞宮，輔助陽長[29]。第二聚類群為肝俞-脾俞-血海-中極-氣海-子宮。POF與DOR的病因病機(jī)之三為肝郁導(dǎo)致脾氣不化，氣滯血瘀，導(dǎo)致血海無余，應(yīng)取足厥陰肝經(jīng)和血海、中極、氣海等任脈的腧穴調(diào)理沖任，疏肝健脾，行氣活血?！镀諠?jì)方》中記載：“氣海者……治臟器虛憊，真氣不足，一切不足，皆悉灸之?！睔夂？梢哉{(diào)節(jié)全身氣的運(yùn)行，治療氣虛，血海為脾運(yùn)化水谷化生的血液聚集之處，治療氣虛血虧之證，兩穴配伍益氣養(yǎng)血，促進(jìn)氣血運(yùn)行。背俞穴是臟腑之氣輸注之處，取背俞穴與腰背部的腧穴，可調(diào)節(jié)相關(guān)臟腑之氣，《針灸大成》記載：“主虛勞羸瘦，耳聾腎虛，水臟久冷，兩脅滿引少腹急痛”。腎俞、肝俞、脾俞與氣海配合使用不僅能疏肝解郁，調(diào)節(jié)全身氣的運(yùn)行，還可理氣健脾，補(bǔ)腎養(yǎng)陰以改善月經(jīng)不調(diào)。在子宮、關(guān)元兩穴輔以灸法可補(bǔ)腎助陽，溫暖胞宮，體現(xiàn)了俞募配穴治療臟腑病的原則。第三聚類群為太溪-太沖-次髎-大赫-腎俞，太溪為足少陰腎經(jīng)之原穴、輸穴，主治腎虛證，與太沖穴配合治療失眠。太沖為足厥陰肝經(jīng)之原穴、輸穴，疏肝行氣，亦可補(bǔ)氣。太沖、太溪分別為肝腎二經(jīng)之原穴，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云："五臟有疾，應(yīng)出十二原"，與腎俞合用疏肝解郁，益腎填精。《銅人腧穴針灸圖經(jīng)》記載："次髎，治腰脊痛不得轉(zhuǎn)，背腠寒"，大赫為足少陰腎經(jīng)和沖脈交會(huì)穴，沖為血海，故合用可益腎陰，強(qiáng)筋骨。本組穴位合用共奏疏肝行氣、益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)之效。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是大數(shù)據(jù)分析中最為活躍的方法之一，主要用來發(fā)掘數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性[30]。腧穴配伍關(guān)聯(lián)分析可提示處方中存在的2個(gè)或2個(gè)以上腧穴之間的配伍形式，體現(xiàn)該配伍關(guān)聯(lián)的效用性[31]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明，最有效常用的配穴為“關(guān)元→腎俞，三陰交”“三陰交→子宮，足三里”。腎俞可補(bǔ)腎氣，滋腎陰，肝俞、腎俞可補(bǔ)益肝腎與天癸之源，對(duì)調(diào)節(jié)性激素水平有明顯作用[32]；關(guān)元與人體元?dú)饷芮邢嚓P(guān)，可治月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉；三陰交為足三陰經(jīng)脈交會(huì)之處，可健脾益血，脾氣健運(yùn)則氣血生化有源，心脾之血和血海得以充養(yǎng)，胞宮才能發(fā)揮正常的生理功能；三陰交還可調(diào)補(bǔ)肝腎，臨床可用于月經(jīng)過少、圍絕經(jīng)期綜合征等。故關(guān)元、腎俞、三陰交合用健脾養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎，臨床可治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、不孕。足三里是胃經(jīng)的合穴，是強(qiáng)壯要穴，用于補(bǔ)虛，利氣。三陰交、足三里、子宮合用可以調(diào)補(bǔ)脾胃，補(bǔ)腎養(yǎng)陰?！峨y經(jīng)集注》楊玄操注：“任者，妊也?！标P(guān)元、子宮可以調(diào)動(dòng)人體元陽之氣，使沖脈盛，與三陰交合用又可扶正補(bǔ)虛，益腎填精，充養(yǎng)胞宮，恢復(fù)卵巢功能。

4 小 結(jié)

目前，POF與DOR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、自身免疫系統(tǒng)功能缺陷、情志因素、醫(yī)源性因素及病毒感染等有關(guān)。西醫(yī)臨床上普遍使用單一激素療法，但長期使用激素類藥物潛在一定風(fēng)險(xiǎn)，如促排卵藥物可能引起“卵巢過度刺激綜合征”，損傷卵巢功能，形成惡性循環(huán)，故臨床用藥當(dāng)謹(jǐn)慎[33]。目前本病臨床常用的其他治療方法有中藥、針灸、推拿、情志療法、維持治療等方式，其中中醫(yī)療法辨證論治且從整體把握患者的病因病機(jī)，調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能，越來越多的中醫(yī)學(xué)者探索DOR與POF的中醫(yī)治療方法[34-36]，在臨床上取得了較好的效果，但是目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制還處于認(rèn)識(shí)尚淺的階段[37]，我們需不斷通過科學(xué)研究和臨床應(yīng)用去探究DOR與POF的病因病機(jī)[38]，以構(gòu)建更精準(zhǔn)、更系統(tǒng)的中醫(yī)辨證治療體系。