補腎活血湯配合常規(guī)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Meta分析*

陳 培，唐成劍，湯小康，葉貴生，丁建輝

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是常見的一種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。婦女在圍絕經(jīng)期由于卵巢功能衰退或喪失，雌激素水平下降導致骨量丟失加快，PMOP常發(fā)生在絕經(jīng)后5～10年，發(fā)病率高達25%～50%[1]。骨質(zhì)疏松癥是導致老年人骨折發(fā)生率增加的主要原因，骨質(zhì)疏松性骨折增加了患者的致殘率和死亡率，加重家庭和社會的醫(yī)療負擔[2]。目前西醫(yī)雖有多種藥物能治療本病，但因其服用要求多、價格貴、周期長、毒副反應大等問題[3]，增加了患者的經(jīng)濟壓力和心理負擔，使得許多患者寧愿放棄治療。因此，如何簡便有效、經(jīng)濟實惠的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是目前臨床迫切需要解決的問題。目前有較多文獻[4-15]報道了補腎活血湯配合常規(guī)藥物能在滿足上述要求的同時有效的治療PMOP。但由于尚無系統(tǒng)性評價，因此，本研究擬運用Meta分析評價補腎活血湯配合常規(guī)藥物治療PMOP的臨床療效。有效的系統(tǒng)評價將有利于發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢，彌補當前治療手段不足，為臨床診治PMOP提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中、英文數(shù)據(jù)庫（CNKI、萬方、維普、PubMed NEW、Google schloar、Embase、Cochrane Libarary），時間范圍為建庫至2020年5月1日，獲取補腎活血方治療PMOP的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。中文檢索詞為補腎活血、補腎活血方、補腎活血湯、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；英文檢索題名或關鍵詞為bushenhuoxue、BSHX、Osteoporosis、Postmenopausal osteoporosis、PMOP。通過連接詞建立邏輯檢索式。

1.2 文獻納入標準 （1）隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：符合中西醫(yī)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷標準，絕經(jīng)1年及其以上女性患者；（3）干預措施：試驗組為補腎活血湯聯(lián)合對照組治療，對照組可以是西藥，也可以是中藥或針灸推拿理療等其他治療方式；（4）結(jié)局指標：需報告以下1種或幾種：①臨床治療總有效率；②視覺模擬評分（visual analogue scale/score，VAS）；③腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）；④血清骨鈣素（BGP）；⑤不良反應。

1.3 文獻排除標準 （1）論文重復發(fā)表或者無法獲取全文者；（2）文獻數(shù)據(jù)不完全或者存在明顯漏洞者；（3）動物或者組織細胞學研究或?qū)嶒?；?）臨床不能確診為PMOP患者；（5）患有其他心血管或重要臟器疾患者；（6）學位論文、名家醫(yī)案、經(jīng)驗傳承、病例匯報；（7）同方名不同藥物組成；（8）非RCT。

1.4 文獻質(zhì)量評價 兩名成員采用Cochrane風險偏倚評估工具評估文獻質(zhì)量，存在爭議聽取第三名成員意見再統(tǒng)一意見。評價條目如下：（1）隨機序列方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）數(shù)據(jù)完整度；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚。通過對以上6條進行高風險（high risk）、尚不清楚（unclear risk）、低風險（low risk）的風險評估判斷。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行操作，假定統(tǒng)計學檢驗標準為α=0.05。二分類變量使用比值比（OR）為效應指標，計數(shù)資料使用相對危險比（RR）為效應指標；95%置信區(qū)間（95%CI）及其點估計值均應給出。計量資料單位統(tǒng)一采用均數(shù)差（MD），不統(tǒng)一則使用標準化均數(shù)差（SMD）；χ2檢驗（α=0.1）配合I2值判斷納入數(shù)據(jù)異質(zhì)性。當P＞0.05，I2＜50%，表明納入數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，采用固定效應模型。當P≤0.05，I2≥50%，應先分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析或敏感性分析后采用隨機效應模型。使用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖，分析納入文獻的發(fā)表偏倚風險。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關文獻1 499篇文獻，NOTE Experss去除重復文獻后剩586篇，閱讀標題及摘要后，排除523篇文獻，剩余63篇文獻。進一步閱讀全文，排除52篇文獻，最終納入文獻11[5-15]篇，均為中文期刊文獻。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入文獻11篇[5-15]，除1篇[13]文獻為4組設計，其他均為2組[5-12,14-15]設計；4組設計文獻根據(jù)本次納入標準篩除后將其符合的2項研究納入，分別是韓艷A（對照組：唑來膦酸針+碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇），試驗組：唑來膦酸針+鈣爾奇+補腎活血湯），韓艷B（對照組：鈣爾奇，試驗組：鈣爾奇+補腎活血湯）。故實際納入是12項研究；共計1 181例患者（試驗組592例，對照組589例），納入文獻中最大樣本量200例，最小樣本量56例。（見表1）

表1 文獻基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價 納入11篇文獻中5篇[6,8,10-11,14]具體介紹了隨機方法，其中1篇[11]采用就診先后順序分組，3篇[6,10,14]采用隨機數(shù)字表分配，1篇[8]采用療效差異法隨機分配，其余未介紹具體隨機方法。因中藥劑型及服用方法，故無法限制盲法；無1篇提及分配隱藏，無1篇報告數(shù)據(jù)脫落，選擇性報告及其他偏倚分析詳見圖2、表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價表

圖2 文獻質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腰椎骨密度 納入的12項[5-15]研究均報告了腰椎骨密度（BMD），數(shù)據(jù)整合后先進行異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=95%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析，結(jié)果表明試驗組在改善腰椎骨密度方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.22，95%CI（0.62，1.81），Z=4.00，P＜0.000 1]。（見圖3）

圖3 腰椎骨密度比較的森林圖

2.4.2 總有效率 納入的6項[5,8-9,11-12,14]研究報告了總有效率，數(shù)據(jù)整合后先進行異質(zhì)性檢驗（P=0.69，I2=0%），表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應模型分析，結(jié)果表明試驗組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.45，95%CI（2.23，5.33），Z=5.57，P<0.000 01]。（見圖4）

圖4 總有效率比較的森林圖

2.4.3 VAS評分 納入的5項研究[5-6,13,15]報告了VAS評分，數(shù)據(jù)整合后先進行異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=89%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析，結(jié)果表明試驗組在改善VAS評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.88，95%CI（-1.71，-0.06），Z=2.10，P=0.04]。（見圖5）

圖5 VAS評分比較的森林圖

2.4.4 血清骨鈣素 納入的5項[6-8,10-11]研究均報告了血清骨鈣素（BGP），數(shù)據(jù)整合后先進行異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=98%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析，結(jié)果表明試驗組在降低血清骨鈣素方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.89，95%CI（-4.60，-1.17），Z=3.30，P=0.001 0]。（見圖6）

圖6 血清骨鈣素比較的森林圖

2.4.5 不良反應 納入的3項[11,13,15]研究報告了不良反應，但由于其中1組[13]研究并未說明不良反應源于試驗組還是對照組，故實際納入2組[11,15]研究；數(shù)據(jù)整合后先進行異質(zhì)性檢驗（P=0.75，I2=0%），表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應模型分析，結(jié)果試驗組在減少不良反應方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.24，95%CI（0.09，0.63），Z=2.87，P=0.004]。（見圖7）

圖7 不良反應比較的森林圖

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 將腰椎骨密度、VAS評分和血清降鈣素3組結(jié)果進行敏感性分析，按照納入順序依次刪減一篇文獻后，森林圖方向及分析結(jié)果均未見逆轉(zhuǎn)，可知本次研究結(jié)果較為可信。

發(fā)表偏倚評估漏斗圖是用試驗組與對照組的腰椎骨密度指標比較經(jīng)RevMan5.3軟件自動生成。漏斗圖兩側(cè)不對稱，提示發(fā)生偏倚風險可能性大。發(fā)表偏倚可能與部分納入文獻樣本量較少及陰性結(jié)果論文發(fā)表數(shù)較少相關。（見圖8）

圖8 發(fā)表偏倚圖

3 討 論

本次Meta分析納入11篇文獻，12項研究。通過對補腎活血湯配合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組療效與安全性對比表明，補腎活血湯配合常規(guī)藥物可安全且有效地治療PMOP，具體表現(xiàn)在改善腰椎骨密度、降低VAS評分、降低血清骨鈣素、提高PMOP治療有效率、減少不良反應方面。

PMOP的臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰背疼痛、乏力、骨畸形，根據(jù)其臨床表現(xiàn)中醫(yī)學將其歸屬為“骨痿”“骨痹”等范疇，治法多以補益肝腎為主，配合活血化瘀為輔[4]。葉天士認為“女子以肝為先天”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》也提及“肝腎同源”“乙癸同源”理論，表明絕經(jīng)的發(fā)生主要與女子的肝、腎兩臟的功能相關?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，腎為生殖之本，主藏精，腎精為生成月經(jīng)的基礎物質(zhì)；腎陽不足，不能溫化腎精，天癸不生，則月水難至；腎陰不足，精虧血少，亦使天癸難充，不能充養(yǎng)胞脈，經(jīng)水漸斷；且心脾不舒，肝郁氣滯皆可導致腎虛、血瘀，腎虛日久，“久病入絡”，絡脈失于滋養(yǎng)，脈道欠通，導致氣血運行不利而致血瘀?！端貑枴ば魑鍤馄吩唬骸澳I者，其充在骨”，指出腎與骨生長之間的密切關系，腎氣足，則骨髓生化有源，骨骼堅強有力，腎精不足，則骨髓失充，無力濡養(yǎng)骨骼，則骨質(zhì)脆弱。腎的滋養(yǎng)推動作用直接關系骨的生長、發(fā)育及修復。因此，PMOP的病因病機主要為腎虛血瘀，在治療上應以補腎活血法為主要治療原則。補腎活血湯出自清代趙竹泉（濂）的《傷科大成》，由補腎類中藥和活血類中藥組成。現(xiàn)代藥理研究表明補腎活血湯通過抗炎、止痛等作用可較大程度上改善關節(jié)的活動功能[16-22]。經(jīng)動物實驗[23]及臨床研究[6,24]發(fā)現(xiàn)，本方可在一定程度上上調(diào)血清骨代謝標志物，減少骨量丟失，而達到增加骨密度的目的。本方通過改善激素水平，調(diào)節(jié)骨代謝[25-26]及抑制破骨細胞活性，促骨形成，改善骨丟失[14,27-31]等抗骨質(zhì)疏松治療的相關機制也逐漸被學者發(fā)現(xiàn)并提出。

結(jié)合本次Meta分析結(jié)果可知，本方聯(lián)合常規(guī)藥物治療可通過調(diào)節(jié)血清骨代謝標志物、抑制骨吸收、促進骨形成從而增加骨密度。VAS評分的改善表明本方聯(lián)合治療在緩解癥狀，提高生活質(zhì)量方面更為可靠。較少的不良反應，進一步增加患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

本次Meta分析局限性：（1）納入研究均來源于國內(nèi)，經(jīng)評估大部分研究質(zhì)量不高，在隨機、盲法設計方面有所欠缺，且以小樣本量研究居多；（2）存在發(fā)表偏倚，可能存在陰性結(jié)果尚未納入研究中；（3）納入研究存在不同的藥物治療方式及劑量，難以評估比較；（4）納入研究缺少隨訪，難以評估長期療效。

補腎活血湯配合常規(guī)藥物治療可安全有效的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。但由于本次納入研究文獻質(zhì)量不高，數(shù)量不多，且發(fā)表結(jié)果可能存在偏倚，故需要進一步深入研究，探究其安全性及有效性。