中藥保留灌腸治療放射性直腸炎臨床療效的Meta分析*

林 靜，梁百慧，王 曼，彭小玉

（湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

大部分盆腔及下腹部腫瘤患者需接受放療，放射性直腸炎（radiation proctitis，RP）是其放療后常見(jiàn)并發(fā)癥，根據(jù)病程分為急性期和慢性期[1]。急性期臨床上主要表現(xiàn)為腹瀉、里急后重、排便疼痛及黏液便和便血等[2]，若病情得不到有效控制，其中5%～20%轉(zhuǎn)為慢性[3]，加重患者病情，使其生活質(zhì)量下降。放射性直腸炎病理機(jī)制主要是由于放射線對(duì)患者腸道黏膜造成損傷，臨床上西醫(yī)常采取抗炎類藥物、抗生素、放射防護(hù)劑等進(jìn)行防治，不良反應(yīng)發(fā)生率高[4-5]。中藥保留灌腸使藥物通過(guò)患者直腸黏膜吸收入血，可有效改善局部血液循環(huán)，以充分發(fā)揮局部或全身治療的作用。因其具備操作簡(jiǎn)單、作用溫和等優(yōu)勢(shì)，有研究顯示中藥保留灌腸治療放射性直腸炎有一定的療效[6-7]。本研究旨在通過(guò)Meta分析來(lái)評(píng)價(jià)中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床應(yīng)用效果，為臨床上防治放射性直腸炎提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索維普、萬(wàn)方、CNKI、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Science Direct等中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工翻檢湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院圖書(shū)館期刊，搜集有關(guān)中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年5月，中文檢索式為：“中藥灌腸或中藥保留灌腸或灌腸或灌腸療法”和“放射性直腸炎或急性放射性直腸炎或慢性放射性直腸炎或中藥灌腸或中藥保留灌腸或灌腸或灌腸療法”，英文檢索式：“‘Chinese medicine enema’OR‘Chinese medicine retention enema’OR‘enema’OR‘enema therapy’”AND“‘Radiation proctitis’OR‘Acute radiation proctitis’OR‘Chronic radiation proctitis’”。檢索策略以中國(guó)知網(wǎng)為例，#1：在摘要或主題詞中檢索“中藥灌腸”O(jiān)R“中藥保留灌腸”O(jiān)R“灌腸”O(jiān)R“灌腸療法”；#2：在摘要或主題詞中檢索“放射性直腸炎”；#3：#1AND#2。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征進(jìn)行相應(yīng)主題詞形式的檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）通過(guò)中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象：診斷為放療后患有放射性直腸炎的患者，年齡不限；（3）干預(yù)方案：試驗(yàn)組通過(guò)中藥保留灌腸方法治療，中藥灌腸液方藥組成不限，屬于中藥制劑即可；對(duì)照組通過(guò)常規(guī)西藥灌腸方法治療，常規(guī)西藥灌腸液由慶大霉素、地塞米松、利多卡因、普魯卡因組成或乳果糖等，加或不加生理鹽水；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、臨床癥狀積分、腸道放射性損傷分級(jí)程度、生活質(zhì)量評(píng)分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）綜述類、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等非RCT研究文獻(xiàn)；（2）除規(guī)定的治療措施外，試驗(yàn)組存在其他治療措施如聯(lián)合用藥等；（3）無(wú)法從文獻(xiàn)中提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究人員對(duì)文獻(xiàn)相關(guān)資料進(jìn)行嚴(yán)格的審查和篩選，先仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，對(duì)可能符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，再根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。當(dāng)該兩名研究人員對(duì)文獻(xiàn)意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由雙方進(jìn)行討論解決或請(qǐng)第三名研究人員對(duì)該文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)定。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，內(nèi)容主要包括（1）文獻(xiàn)基本情況：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間；（2）試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、年齡范圍、治療時(shí)長(zhǎng)、治療方案等；（3）結(jié)局指標(biāo)主要為兩組臨床有效例數(shù)、臨床癥狀積分、腸道放射性損傷分級(jí)程度、生活質(zhì)量評(píng)分等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[8]為參考進(jìn)行納入研究文獻(xiàn)的偏倚評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生方案是否說(shuō)明、隨機(jī)分配方案的隱藏有無(wú)明確體現(xiàn)、研究者及對(duì)象是否采取盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者是否采取盲法、研究結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)是否完整（研究結(jié)果是否存在失訪的影響）、是否選擇性報(bào)告相關(guān)研究結(jié)果、其他偏倚。每一條評(píng)價(jià)內(nèi)容根據(jù)文獻(xiàn)得出低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、未知風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)后兩名研究人員進(jìn)行核對(duì)，如有任何分歧則由雙方討論商議解決或請(qǐng)第三名研究人員進(jìn)行評(píng)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究文獻(xiàn)是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%表示不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.1，I2>50%表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采取隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究中連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)共檢獲1 384篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)及不相關(guān)文獻(xiàn)獲得212篇可能合格的文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除不合格的文獻(xiàn)，得到59篇；閱讀全文后最終納入19篇文獻(xiàn)[9-27]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入19篇研究，總樣本量為1 284例，包括試驗(yàn)組658例，對(duì)照組626例。各研究試驗(yàn)組和對(duì)照組基線信息比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中試驗(yàn)組均為中藥保留灌腸治療，對(duì)照組均為用常規(guī)西藥保留灌腸治療。19篇文獻(xiàn)均有明確的研究結(jié)局指標(biāo)。各研究的具體特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的19篇文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的19項(xiàng)研究文獻(xiàn)中，有16項(xiàng)研究[9-10,12-14,16-19,21-27]進(jìn)行了隨機(jī)分配，但其中只有5項(xiàng)[13-14,16,19,25]提到了運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其他11項(xiàng)提到了隨機(jī)但未說(shuō)明具體隨機(jī)分組方法，為未知風(fēng)險(xiǎn)偏倚；有3項(xiàng)[11,15,20]按照入科順序進(jìn)行分組，為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。19項(xiàng)研究都未提及分配方案是否隱藏、是否采用盲法，沒(méi)有描述是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、失訪率等情況，均為未知風(fēng)險(xiǎn)偏倚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見(jiàn)圖2～3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率19項(xiàng)研究均報(bào)告了臨床總有效率，各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I2=19%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組[RR=1.28，95%CI（1.21，1.35），Z=9.13，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖4）

圖4 臨床總有效率比較的森林圖

2.4.2 臨床癥狀積分 有5項(xiàng)[11,14,20,22,25]研究報(bào)告了臨床癥狀積分，但評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，不進(jìn)行合并分析。其中2項(xiàng)[14,25]研究中便血、大便性狀及頻率2項(xiàng)癥狀積分為相同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)行Meta分析。便血積分不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組便血積分明顯低于對(duì)照組[MD=-0.45，95%CI（-0.65,-0.25），Z=4.49，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖5）大便性狀及頻率積分不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I2=17%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組大便性狀及頻率積分明顯低于對(duì)照組[MD=-0.73，95%CI（-1.00，-0.46），Z=5.37，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖6）

圖5 便血癥狀積分比較的森林圖

圖6 大便性狀及頻率癥狀積分比較的森林圖

2.4.3 腸道放射性損傷分級(jí) 有3項(xiàng)[11,15,27]研究報(bào)告了試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后的腸道放射性損傷分級(jí)結(jié)果，嚴(yán)重程度依次從0級(jí)到4級(jí)，1級(jí)和2級(jí)的主要區(qū)別為是否需要用藥治療，現(xiàn)對(duì)治療后0～1級(jí)總數(shù)進(jìn)行Meta分析，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組腸道放射性損傷0～1級(jí)程度明顯優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.84，95%CI（1.43，2.37），Z=4.78，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖7）

圖7 腸道放射性損傷0～1級(jí)比較的森林圖

2.4.4 生活質(zhì)量評(píng)分 有3項(xiàng)研究[11,13,15]報(bào)告了試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分，其中褚代芳[15]采取的是QLQCR38評(píng)分，與其他2項(xiàng)衡量標(biāo)準(zhǔn)（KPS評(píng)分）不同，故不與該2項(xiàng)進(jìn)行合并分析。KPS評(píng)分顯示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I2=17%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=4.54，95%CI（2.57，6.51），Z=4.52，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖8）

圖8 KPS評(píng)分比較的森林圖

2.5 安全性分析 僅有3項(xiàng)研究[11,15,25]報(bào)告了不良反應(yīng)，且患者均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。僅2項(xiàng)研究[16,25]報(bào)告了復(fù)發(fā)率，且結(jié)果均表明對(duì)照組復(fù)發(fā)率高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 發(fā)表偏倚分析 選取臨床有效率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，兩側(cè)分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。（見(jiàn)圖9）

圖9 臨床總有效率納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討 論

3.1 放射性直腸炎的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀 有文獻(xiàn)指出放射性直腸炎目前并沒(méi)有較好的治療方法，總體療效不太理想，其全身治療措施主要以抗感染、止血、增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等為主[17]，但有研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用激素，會(huì)進(jìn)一步破壞腸壁系統(tǒng)，導(dǎo)致便血加重，病情反復(fù)[28]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放療屬于外熱、毒邪[29]。大多數(shù)接受放療的患者是由于惡性腫瘤侵襲機(jī)體，正氣虧虛，熱邪毒邪蘊(yùn)結(jié)于人體臟腑腸絡(luò)，損傷血脈，脈絡(luò)受阻，熱與血相搏故癥見(jiàn)便血。邪盛正虛，脾胃的運(yùn)化功能失調(diào)，濕熱互結(jié)，蘊(yùn)積于人體下焦，可出現(xiàn)腹瀉腹痛、便血、里急后重等癥狀[30-31]。放射性直腸炎根據(jù)其臨床癥狀在中醫(yī)學(xué)中可劃分至“腹瀉”“泄瀉”“腸癖”等范疇。本虛標(biāo)實(shí)，以祛除機(jī)體外邪為主，兼顧扶正[32]。研究人員發(fā)現(xiàn)中藥具有活性成分多、抗輻射治療效果顯著、無(wú)毒或低毒等優(yōu)勢(shì)，已逐漸成為臨床研究與應(yīng)用開(kāi)發(fā)抗輻射藥物的研究熱點(diǎn)[33]。保留灌腸可使藥物充分作用于病變部位，改善微循環(huán)，促進(jìn)癥狀好轉(zhuǎn)。

3.2 中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床療效分析 本研究對(duì)中藥保留灌腸與西藥保留灌腸治療放射性直腸炎效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果顯示中藥保留灌腸臨床療效總有效率高于西藥保留灌腸，可改善便血、大便性狀及頻率，減輕腸道放射性損傷分級(jí)程度，提高生活質(zhì)量水平，表明中藥保留灌腸治療放射性直腸炎療效顯著。

在納入的19篇文獻(xiàn)中，使用的中藥方劑有清熱解毒祛瘀方[9]、葛根芩連湯[11]、加味木香順氣丸[13]、復(fù)方芩柏顆粒劑[14]、芍藥湯[15,27]、涼血解毒方[17]、加減地榆湯[18]、加味百頭翁湯[20]、平潰散[22]、清熱解毒化瘀方[24]、自擬中藥灌腸方[10,12,16,19，21,23，25-26]，通過(guò)對(duì)中藥方劑進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中藥使用頻數(shù)依次是：地榆、黃柏各9次，白及8次，黃連7次，黃芩6次，白頭翁5次，此外還有大黃、白花蛇舌草、槐花、芍藥、金銀花等中藥。地榆具有收斂止血、消腫解毒生肌的功效[34]。有研究結(jié)果表明地榆能夠抑制細(xì)菌的繁殖[35]；黃柏、黃連能清泄腸道濕熱、解毒抗炎[36]；白及具有收斂的性質(zhì)，能止血、愈合傷口[37]；黃芩性寒味苦，有清熱解毒、止血止痢的作用[38]；白頭翁是一種治療熱毒熾盛的代表中藥，可祛瘀解毒排膿、抗腫瘤[39]；大黃、白花蛇舌草、槐花均有散瘀除濕、止痛散結(jié)、涼血止血的功效[40-42]。中藥方劑中的使藥如甘草，起到了益氣補(bǔ)中、調(diào)和諸藥的效果。以上各類中藥成分或方劑主要以活血祛瘀、止血止痛、清熱解毒為主，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧，能達(dá)到改善放射性直腸炎相關(guān)臨床癥狀的治療目的。

3.3 本研究的不足及展望 本研究納入的文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍不高，存在未知風(fēng)險(xiǎn)偏倚，這些均可能會(huì)對(duì)研究結(jié)論造成一定影響。如：（1）本研究未納入除中文外的其他語(yǔ)種文獻(xiàn)，使研究文獻(xiàn)納入受限；（2）本研究灌腸液次數(shù)、溫度及劑量不相同，無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)；（3）本研究的部分結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，限制了分析，同時(shí)納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低。Meta分析研究結(jié)論的真實(shí)準(zhǔn)確性主要依賴于高水平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[43]。在未來(lái)的研究中，應(yīng)特別注意如何提高研究質(zhì)量，詳細(xì)說(shuō)明如何進(jìn)行隨機(jī)分配、如何正確使用盲法等，進(jìn)一步完善結(jié)局指標(biāo)，以便更全面地反映其療效和科學(xué)性。

4 小 結(jié)

本研究結(jié)果表明，中藥保留灌腸干預(yù)放射性直腸炎具有較好的臨床治療效果，能改善便血、大便性狀及頻率和腸道放射性損傷程度，提高生活質(zhì)量水平。中藥成分中以地榆、黃柏、白及應(yīng)用較多，在臨床具體治療和護(hù)理中值得推廣?？紤]本研究的局限性，今后還需積極開(kāi)展樣本量多、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床防治提供更可靠的研究依據(jù)。