中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎的Meta分析及試驗序貫分析*

王宇飛，朱朝陽，張易安，羅維民

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

放射性腸炎（radiation enteritis，RE）常指腹盆腔惡性腫瘤實施放射線治療后所出現(xiàn)的一種常見并發(fā)癥。臨床工作中，一般將急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）的病程限定為不長于3個月，而超過3個月或可達數(shù)年的稱為慢性放射性腸炎[1]（chronic radiation enteritis，CRE）。國外有團隊曾報道稱，70%的腫瘤患者要接受放射治療，而在這部分接受腹盆腔放射治療的患者群體里，罹患急性放射性腸炎的患者占比為50%～70%，有5%～11%將發(fā)展為慢性放射性腸炎[2]。ARE主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重、失禁及惡心嘔吐等癥狀[3-4]。臨床上西醫(yī)對于ARE的治療多使用抗炎、止血、止痛、止瀉等藥物[5-6]，雖然取得了較好的療效，但很多患者的癥狀只是得到暫時的緩解。近年來，諸多國內(nèi)文獻報道，使用中醫(yī)藥療法治療急性放射性腸炎取得了很好的療效，尤其是中醫(yī)外治法，如中藥保留灌腸、針灸、耳穴壓豆等。但是，文獻都有著樣本量小、結(jié)局指標不一等不足，且其有效性和安全性均未得到循證醫(yī)學(xué)的證實，故筆者采用系統(tǒng)評價的方式對中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎作一回顧性研究。同時使用試驗序貫分析（TSA）估算獲得可靠結(jié)論時所須達到的樣本量[7]，以客觀評價中醫(yī)外治法治療ARE的價值，為臨床的治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、重慶維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library等中文及英文數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為“中藥灌腸”“保留灌腸”“針灸”“耳穴壓豆”“穴位貼敷”“穴位埋線”“穴位注射”等；英文檢索詞為“retention enema”“acupuncture and moxibustion”“acute radiation enteritis”等。采用主題詞檢索結(jié)合自由詞檢索的方式，語種限制為中英文，檢索時間限定為建庫到2020年7月。

1.2 文獻納入標準（1）文獻的類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種限定為中英文；（2）研究對象為急性放射性腸炎患者，且有具體的診斷標準；（3）試驗組采用中醫(yī)外治法（包括中藥灌腸、針灸、耳穴壓豆等）或聯(lián)合使用西藥，對照組僅用常規(guī)西藥；（4）至少包括以下結(jié)局指標中的一項：有效率、中醫(yī)證候積分、KPS積分（Karnofsky performance status）、炎性細胞因子水平、腸黏膜評分等。

1.3 文獻排除標準（1）文獻為單純描述性研究，而非隨機對照試驗；（2）綜述、各家經(jīng)驗、治療體會、動物實驗；（3）試驗組和對照組均使用了中醫(yī)藥療法；（4）數(shù)據(jù)無法提取及文獻質(zhì)量低劣或重復(fù)發(fā)表者。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩名獨立的研究員依照納入和排除標準對文獻進行篩選，并提取此項研究所需的信息，然后逐一交叉核對。若發(fā)生分歧時，則交由第三名研究者協(xié)助解決。在仔細閱讀納入的文獻后，使用Microsoft Excel 2019提取資料，包括一般資料（作者、年份、樣本量、平均年齡、病程、療程、診斷標準等）、治療方法、結(jié)局指標（有效率、中醫(yī)證候積分、KPS積分、細胞因子水平、腸黏膜評分等）。

1.5 文獻質(zhì)量評估 采用Cochrane Handbook 5.3.0推薦的風(fēng)險偏倚評估工具評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告等，每項結(jié)果分為高風(fēng)險、低風(fēng)險、不清楚。由兩名研究者獨立進行方法學(xué)評價，如果遇到分歧，則由第三名研究者一起討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 本次納入的研究使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對文獻中的計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標分析統(tǒng)計量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗和異質(zhì)性指數(shù)I2分析各納入研究的異質(zhì)性，若同質(zhì)性好的研究（P>0.1，I2≤50%）則采用固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性大的研究（P<0.1，I2>50%），則先分析異質(zhì)性的來源，若考慮來源于某個研究，予剔除單個研究行敏感性分析，或采用隨機效應(yīng)模型分析。對納入研究數(shù)量超過10項的結(jié)局指標進行倒漏斗圖繪制以評估可能的發(fā)表偏倚。對研究結(jié)果使用敏感性分析的方法來檢驗結(jié)果穩(wěn)定性，且對結(jié)局指標中的有效率進行TSA分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過計算機檢索各數(shù)據(jù)庫，共搜索到311篇文獻，均為中文文獻。經(jīng)排除重復(fù)發(fā)表的文獻且按照文獻排除標準最終納入14項RCT[8-21]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的特征 納入的14篇文獻共計1 036例患者，其中試驗組525例，對照組511例。試驗組的干預(yù)措施包括中藥保留灌腸、艾灸、穴位注射等，對照組干預(yù)措施包括西藥保留灌腸或口服。各文獻的結(jié)局指標不盡相同，主要有有效率、腹痛積分、腹瀉積分、黏液膿血便積分、里急后重積分、KPS評分、IL-1水平、腸黏膜評分等。各納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的質(zhì)量評估工具，發(fā)現(xiàn)此次納入的文獻質(zhì)量普遍偏低，且不能排除偏倚存在的可能性。納入的14篇文獻中，在隨機序列產(chǎn)生方面，6篇文獻[10,12,14-15,18,20]報告了使用隨機數(shù)字表法，評為低風(fēng)險，其余僅提及隨機并未詳細說明，評為未知風(fēng)險；隨機化隱藏方面，均未提及，評為未知風(fēng)險；納入的文獻均未報告盲法的實施，結(jié)果數(shù)據(jù)完整、無選擇性報告結(jié)果，不清楚其他偏倚來源。本次Meta分析的偏倚風(fēng)險圖和偏倚風(fēng)險總結(jié)圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率對比14項研究[8-21]報告了有效率，共1 036例患者。各研究間的異質(zhì)性較?。≒=0.79，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.88，95%CI（3.38,7.04），P<0.000 01]。（見圖3）

圖3 有效率對比的森林圖

2.4.2 腹痛積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了腹痛積分，共378例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=98%），故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組腹痛積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.76，95%CI（-1.43，-0.09），P=0.03]。（見圖4）

圖4 腹痛積分對比的森林圖

2.4.3 腹瀉積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了腹瀉積分，共378例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=97%）。經(jīng)剔除單個研究，并行敏感性分析時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去除陳宇杰等[12]的研究時，異質(zhì)性明顯降低（P=0.29，I2=19%），考慮此為異質(zhì)性來源，故予剔除此項，其余4項RCT分析時采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組腹瀉積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.50，95%CI（-0.62，-0.39），P<0.000 01]。（見圖5）

圖5 腹瀉積分對比的森林圖

2.4.4 黏液膿血便積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了黏液膿血便積分，共378例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=97%）。經(jīng)去除單個研究行敏感性分析時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除陳宇杰等[12]的研究時異質(zhì)性明顯降低（P=0.18，I2=39%），考慮此為異質(zhì)性來源，故予剔除此項，其余4項RCT采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組黏液膿血便積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.38,95%CI（-0.47，-0.29），P<0.000 01]。（見圖6）

圖6 黏液膿血便積分對比的森林圖

2.4.5 里急后重積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了里急后重積分，共378例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=97%）。經(jīng)剔除單個研究行敏感性分析時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除陳宇杰等[12]的研究時異質(zhì)性明顯降低（P=0.57，I2=0%），考慮此為異質(zhì)性來源，故予剔除此項，其余4項RCT分析時使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組里急后重積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.48，95%CI（-0.59，-0.38），P<0.000 01]。（見圖7）

圖7 里急后重積分對比的森林圖

2.4.6 KPS積分6項研究[8,11-12,14-15,20]報告了KPS積分，共483例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組KPS積分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.37，95%CI（4.06，10.68）,P<0.000 1]。（見圖8）

圖8 KPS積分對比的森林圖

2.4.7 IL-1水平3項研究[11-12,14]報告了IL-1的水平，共295例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P=0.002，I2=83%），故使用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組血清中IL-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.57，95%CI（-6.85，-2.30），P<0.000 1]。（見圖9）

圖9 IL-1水平對比的森林圖

2.4.8 腸黏膜評分3項研究[11-12,14]報告了腸黏膜評分，共295例患者。各研究間的異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=96%），故使用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組患者腸黏膜評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.29,95%CI（-2.10，-0.48），P=0.002]。（見圖10）

圖10 腸黏膜評分對比的森林圖

2.5 安全性分析 有4篇文獻[12,15,17,19]報告了不良反應(yīng)，其中3篇文獻[12,15,17]提到兩組患者不良反應(yīng)，但均不明顯，1篇文獻[19]報告在兩組接受相關(guān)治療的患者中，有5例患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱，有3例出現(xiàn)惡心，余下患者未出現(xiàn)明顯的用藥不適。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

2.6.1 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 因為當(dāng)納入研究的數(shù)量較少時，倒漏斗圖對發(fā)表偏倚判斷的穩(wěn)定性不強，故在此次研究中，僅對合并研究數(shù)目大于10項的結(jié)局指標進行倒漏斗圖分析，結(jié)果提示有效率的倒漏斗圖非完全對稱，其提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，考慮可能與陰性結(jié)果試驗可能未發(fā)表、納入文獻質(zhì)量較低、數(shù)目較少等有關(guān)。（見圖11）

圖11 有效率的倒漏斗圖

2.6.2 敏感性分析結(jié)果 在進行Meta分析時發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候積分指標中，其腹瀉積分、黏液膿血便積分及里急后重積分對比有較大的異質(zhì)性，使用逐一剔除法后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源主要為陳宇杰等[12]的研究。經(jīng)過查閱原始文獻發(fā)現(xiàn)其相關(guān)證候積分的標準與其余研究不完全一致，故予剔除此項研究再進行合并分析。其余結(jié)局指標進行逐一剔除后發(fā)現(xiàn)改變程度不顯著，考慮為其敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

2.7 試驗序貫分析 使用TSA 0.9軟件對有效率指標進行試驗序貫分析，Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為0.05，統(tǒng)計學(xué)效能設(shè)定為0.80，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)有效率的Meta分析結(jié)果設(shè)置對應(yīng)的參數(shù)值，以進行序貫分析，見圖12。累計的Z在納入的第3項研究[21]時，其同時穿過了傳統(tǒng)界值及TSA界值，從而提早得到了陽性結(jié)論。且在第12項研究[14]后，樣本量達到了RIS。繼續(xù)行懲罰統(tǒng)計量分析，見圖13，懲罰后的Z曲線穿過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，這也進一步支持中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎有較佳的臨床療效。

圖12 有效率的試驗序貫分析

圖13 懲罰統(tǒng)計量分析

3 討 論

據(jù)國外學(xué)者[22-23]報道，在現(xiàn)行的醫(yī)學(xué)模式下，在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腹盆腔腫瘤中，放射治療在改善病情方面功效顯著，這也造成了急性放射性腸炎（ARE）成為腹盆腔腫瘤放療中的常見并發(fā)癥，而且這種趨勢在國內(nèi)將只增不減。在臨床上，急性放射性腸炎不僅可能會使惡性腫瘤患者的原發(fā)疾病加重，且可能引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等，危及患者的生命[5]，甚至有些嚴重的急性放射性腸炎必須經(jīng)由手術(shù)治療。另一方面，對患者的生活也造成了很大的影響，進而降低了此類患者的生活質(zhì)量。所以，改善急性放射性腸炎患者的臨床癥狀是臨床醫(yī)生亟待解決的問題。但是目前暫無特效療法。

西醫(yī)學(xué)認為ARE與腸道組織損傷有關(guān)，放射線阻止了腸上皮干細胞的分裂，并且放射治療容易導(dǎo)致腸黏膜損傷，腸道菌群失衡，進而誘發(fā)腸梗阻、腹膜炎等危及生命的并發(fā)癥[24]。目前西醫(yī)治療ARE主要使用激素、抗生素、腸黏膜保護劑、腸內(nèi)益生菌、高壓氧等治療[25]。但是，上述療法存在副作用較大、治療價格較昂貴、療效不一等不足。

中醫(yī)學(xué)對ARE沒有專門的論述，但依據(jù)其臨床及證候特點，可將其歸屬于“腹痛”“泄瀉”“便血”“下痢”等范疇[25-26]。中醫(yī)學(xué)認為腫瘤患者多為正虛，放射線屬“火熱之毒”。有學(xué)者認為本病病機屬于本虛標實，虛實夾雜[27]。其基本的辨證思路應(yīng)為火熱毒邪為標，濕邪瘀血停留結(jié)聚，脾腎兩虛為本。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，ARE的中藥治療效果非常顯著，尤其是中藥的外用治療，具有療效穩(wěn)定、經(jīng)濟、安全的優(yōu)點。ARE的中醫(yī)外治法主要包括中藥保留灌腸、針灸、穴位注射等治療，其中尤以中藥保留灌腸應(yīng)用最為廣泛。中醫(yī)外治法是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，毒副作用小，發(fā)揮藥效快、簡單易行，可避免口服藥物引起的胃腸道刺激和消化酶的滅活等不足，且很少形成耐藥和成癮性。

近年來有關(guān)于放射性腸炎中醫(yī)治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多集中在保留灌腸或放射性直腸炎，并沒有討論急性放射性腸炎的治療[28-29]。故而本研究集中于急性放射性腸炎，以系統(tǒng)評價的方式對比了中醫(yī)外治法與常規(guī)西藥的臨床療效及安全性。納入的研究指標既包括主觀癥狀改善（有效率、中醫(yī)證候積分、KPS積分），也包括客觀的實驗室檢查指標（細胞因子水平、腸黏膜評分）。結(jié)果表明中醫(yī)外治法有更好的臨床有效率，且在改善患者各項癥狀（腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重）、體力狀況、IL-1水平、腸黏膜方面有更佳的療效，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。偏倚分析、敏感性分析及試驗序貫分析表明，中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎療效證據(jù)確切，結(jié)論穩(wěn)健性較好。

但本研究尚存在一定的局限性：（1）所納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量不太高，較多研究的分配隱藏環(huán)節(jié)、隨機序列的產(chǎn)生等方面不太嚴謹，盲法未描述；（2）納入文獻均為中文文獻，研究人種單一，且樣本量參差不齊，存在一定的發(fā)表偏倚，使研究結(jié)果存在一定的局限性；（3）各文獻中ARE的診斷標準不一致，如對放射性腸炎急性期的定義不完全一致，從3個月到6個月不等，部分研究尚未報告不良反應(yīng)事件；（4）各文獻的中醫(yī)外治法的干預(yù)措施差異較大，例如中藥保留灌腸的方藥各不相同，或聯(lián)合的藥物不同，以及保留灌腸的時間差異較大等，都對結(jié)果的穩(wěn)定性可能有一定的影響；（5）各文獻的結(jié)局指標有差異，有一定的主觀性，缺乏統(tǒng)一化、規(guī)范化的療效評價標準。

綜上，本Meta分析結(jié)果表明中醫(yī)外治法治療急性放射性腸炎有一定療效，優(yōu)于常規(guī)西藥，且不良反應(yīng)少，安全性較高。但該結(jié)論仍需更大樣本、多中心、不同人種、隨訪時間更長的高質(zhì)量隨機對照試驗加以驗證，以更好地指導(dǎo)臨床。