丁桂散結(jié)合壯骨健步膏治療肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究*

曹 慎，曹 謙，楊韻琴，湯 智，黃 芹

（湘潭市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 湘潭 411100）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）在臨床上比較常見，是骨科門診就診人數(shù)最多的病種之一。當(dāng)前，我國老齡化進程進一步加快，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和致殘率也逐年上升[1]。膝骨關(guān)節(jié)炎并發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛、行走不利、不能負(fù)重等問題，不但造成了沉重的心理負(fù)擔(dān)，也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，但是目前沒有特效的治療手段。目前，西醫(yī)主要采用藥物和手術(shù)療法，常用的消炎鎮(zhèn)痛藥存在消化性潰瘍、心血管危害等問題[2]，而高風(fēng)險、高成本的手術(shù)治療伴有并發(fā)癥，不易被患者接受。中醫(yī)特色療法采用中藥內(nèi)服、外敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎，能夠明顯改善癥狀，相對副作用小。筆者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)丁桂散外敷結(jié)合壯骨健步膏口服治療肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床效果顯著，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》[3]擬定。（1）最近1個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；（2）站立或負(fù)重位時，X線片結(jié)果顯示有關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)邊緣有骨贅形成、軟骨下骨質(zhì)出現(xiàn)硬化和（或）囊性變；（3）關(guān)節(jié)液透明、黏稠，檢測結(jié)果顯示白細胞計數(shù)＜2 000個/mL；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵時間≤30min；（6）活動時有骨摩擦音（感）。綜合臨床癥狀、實驗室及X線檢查結(jié)果，符合上述（1）（2）條或（1）（3）（5）（6）條或（1）（4）（5）（6）條的情況，則診斷為KOA。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]肝腎虧虛證膝痹病的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。（1）主癥：膝關(guān)節(jié)疼痛、脛軟膝酸；（2）次癥：關(guān)節(jié)活動不利，動作牽強，頭暈?zāi)垦＃Q耳聾，腰膝酸軟，舌暗紅或淡紅，苔薄或薄白，脈細無力。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～80歲；（3）近3個月未進行中西醫(yī)治療；（4）以單側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯的病例；（5）自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重創(chuàng)傷史；（2）膝關(guān)節(jié)畸形；（3）有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓瘤及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等；（4）膝部有皮損，影響外用藥物者；（5）合并有其他疾病不適合參加臨床觀察者；（6）重度骨關(guān)節(jié)炎具有手術(shù)指征者；（7）對治療藥物有過敏反應(yīng)和藥物禁忌證；（8）糖尿病患者。

1.4 研究對象 選取我院2016年7月至2018年7月收治的60例肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎患者，依據(jù)隨機原則分為治療組和對照組，每組30例。所有患者均知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會同意。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 口服壯骨健步膏（湘潭市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)部協(xié)定處方），藥物組成：仙茅120 g，淫羊藿120 g，當(dāng)歸150 g，知母90 g，巴戟天90 g，雞內(nèi)金90 g，川黃柏60 g，黃芪300 g，熟地黃240 g，自然銅240 g，生龍骨240 g，生牡蠣240 g，龜甲膏250 g，骨碎補150 g，西洋參100 g。按照膏方制作流程，根據(jù)臨床醫(yī)生開具的膏滋處方配料，加8倍量水浸泡，冬季浸泡6~8 h，夏季浸泡2~3 h，第一次煎煮2 h，第二次加6倍量水煎煮1.5 h，壓榨后合并兩次濾液，過60目篩網(wǎng)，靜置過夜10 h，取上清液過100目篩后加熱濃縮，在藥汁沸騰過程中隨時除去浮沫，當(dāng)挑起藥液成線往下流，滴于干燥皮紙上，周圍不見水跡時，即得清膏。繼續(xù)用文火加熱，把龜甲膠（黃酒溶解）、煉蜜加入清膏內(nèi)，在不斷攪拌的同時，不定時的挑起鍋內(nèi)的膏，當(dāng)膏成小片狀流下（掛旗），同時鍋內(nèi)的膏體呈“蜂窩狀”沸騰（翻云頭）時可停止加熱，即得膏滋。制作成膏劑后，早晚各口服1次，每次3匙（15~20 g），溫開水沖服，連續(xù)服用4周。

1.5.2 對照組 外貼氟比洛芬巴布膏（日本三笠制藥株式會社，分裝企業(yè)：北京泰德制藥股份有限公司，進口藥品注冊證號：H20160288，進口分裝批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字20160090），貼于患處，2次/d，連續(xù)使用4周。

1.5.3 治療組 外敷丁桂散（湘潭市中醫(yī)醫(yī)院制劑室。將丁桂散粉末用煉蜜調(diào)和均勻，在無菌醫(yī)用膠布上涂抹均勻，厚度約2 mm，覆蓋一層蜜浸紗布后備用。使用膏藥前，用溫水清洗患處后敷貼在膝部，以繃帶固定。每個丁桂膏敷貼4 d，連續(xù)使用4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 膝關(guān)節(jié)疼痛 采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）對膝關(guān)節(jié)疼痛程度進行評估，0分為無痛，10分為最痛，分值越高則疼痛越劇烈。記錄治療前、治療4周后及治療結(jié)束后3個月所有患者的VAS評分。

1.6.2 膝關(guān)節(jié)功能 采用西安大略與麥克馬斯特大學(xué)（western ontario and mcmaster universities，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[5]從疼痛、僵直程度和日常關(guān)節(jié)活動難度3個方面評估膝關(guān)節(jié)功能，0分為無困難，1分為輕度困難，2分為中度困難，3分為非常困難，4分為極度困難，計算3個方面總分，評分越高則病情越嚴(yán)重。分別于治療前、治療4周后及治療結(jié)束后3個月記錄所有患者的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

1.6.3 不良反應(yīng) 記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]，并根據(jù)患者疼痛癥狀和膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況進行療效評定。治愈：疼痛及腫脹癥狀消失，關(guān)節(jié)屈伸自如，膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)；顯效：癥狀明顯消失，關(guān)節(jié)基本能正?；顒?，功能顯著改善；好轉(zhuǎn)：癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動輕度受限，功能稍有改善；無效：癥狀未見消失，關(guān)節(jié)活動受限，功能未改善?？傆行剩絒（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗，重復(fù)測量計量資料采用重復(fù)測量方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為96.67%（29/30），對照組總有效率為90.00%（27/30），治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.892 6，P=0.002<0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后VAS評分比較 治療前，兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者疼痛均改善，VAS評分低于治療前（P＜0.05）；兩組患者治療4周后VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束后3個月VAS評分稍有上升，但治療組患者VAS評分低于對照組（P＜0.05）。所有患者治療前后VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），即存在時間效應(yīng)，兩組均如此。治療4周后VAS評分較治療前有明顯改善（P＜0.05），治療后3個月VAS評分較治療4周后均有上升，但仍低于治療前（P＜0.05），兩組治療對緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛均有療效。兩組患者VAS評分總體比較，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=14.28，P=0.000），即存在分組效應(yīng)。時間因素與分組因素存在交互效應(yīng)（F=15.25，P=0.000）。兩組治療均能減輕疼痛，且治療組優(yōu)于對照組。（見表3）

表3 兩組患者VAS評分比較（±s，分）

表3 兩組患者VAS評分比較（±s，分）

注：F時間主效應(yīng)=20.09，P時間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=14.28，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=15.25，P交互效應(yīng)=0.000

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療后3個月 F P對照組30 7.26±0.87 2.94±0.75 5.13±0.85 11.62 0.000治療組30 7.45±0.91 2.82±0.85 3.15±0.82 20.09 0.000 t 0.456 0.897 1.947 P 0.854 0.256 0.000

2.4 兩組患者治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較 治療前，兩組WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均降低（P＜0.05），且兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個月，治療組患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者治療前后不同時間點WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），即存在時間效應(yīng)，兩組均如此；治療4周后患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)較治療前有明顯改善（P＜0.05），治療3個月后患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)較治療4周后均有上升，但仍低于治療前（P＜0.05），兩組治療對減少WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均有效果。兩組患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)總體比較，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=15.64，P=0.000），即存在分組效應(yīng)。時間因素與分組因素存在交互效應(yīng)（F=17.43，P=0.000）。兩組治療均能改善膝關(guān)節(jié)功能，且治療組優(yōu)于對照組。（見表4）

表4 兩組患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較（±s，分）

表4 兩組患者WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較（±s，分）

注：F時間主效應(yīng)=20.42，P時間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=15.64，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=17.43，P交互效應(yīng)=0.000

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療后3個月 F P對照組30 30.69±0.48 9.78±0.40 19.03±0.51 18.69 0.000治療組30 31.58±0.57 9.89±0.46 10.09±0.42 20.42 0.000 t 0.759 0.826 3.658 P 0.568 0.624 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療組未發(fā)生皮膚紅腫、瘙癢等癥狀；對照組出現(xiàn)1例膝關(guān)節(jié)皮膚微紅、1例膝關(guān)節(jié)皮膚輕微瘙癢，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（2/30）。

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎是骨科臨床中的常見病、多發(fā)病，而且有年輕化的趨勢[6]。尤其是中青年患者，往往對其認(rèn)知不足，從而導(dǎo)致癥狀加重[7]。盡管治療的手段很多，但至今沒有一種理想的治療方案[8]。膝骨關(guān)節(jié)炎臨床治療主要以延緩軟骨退化、降低疼痛、提高膝關(guān)節(jié)功能、重建受損軟骨為主[9]。本病病機為肝腎氣血虧虛，外邪侵襲，經(jīng)脈不通，筋骨失養(yǎng)，關(guān)節(jié)痹阻，而發(fā)為骨痹。病變部位在骨、筋，腎主骨、肝主筋，而隨著年齡漸高，人體肝腎漸虧，筋骨失養(yǎng)，則筋不能維持骨節(jié)之張弛，關(guān)節(jié)失于滑利。風(fēng)寒濕等邪氣乘虛侵襲關(guān)節(jié)而致關(guān)節(jié)筋脈痹阻、經(jīng)脈不通，則見關(guān)節(jié)疼痛、活動不利等癥。故本病重在補益肝腎、強筋健骨，兼以溫經(jīng)通脈。

補益肝腎、強筋健骨為治療肝腎虧虛證骨關(guān)節(jié)炎的根本。故本研究方案中，將口服壯骨健步膏作為基礎(chǔ)治療，虛則補之，以達到治病求本的目的。我院自制的壯骨健步膏制作工藝經(jīng)過試驗優(yōu)選[10]，膏滋細滑醇和、質(zhì)量穩(wěn)定、均一性高、服用方便。組方為二仙湯加減，經(jīng)我院中醫(yī)藥專家團隊多年臨床驗證，療效顯著。方中仙茅、淫羊藿、巴戟天歸肝、腎經(jīng)，具有溫腎壯陽、強健筋骨之功；熟地黃、龜甲補精益髓，強筋壯骨；骨碎補、自然銅為傷科之要藥，分別入腎治骨、入肝血分，可活血散瘀，續(xù)筋接骨；知母、黃柏入腎經(jīng)，善瀉相火，退骨蒸；黃芪、西洋參、當(dāng)歸可益氣活血；雞內(nèi)金、生龍骨、生牡蠣收斂澀精。諸藥合用，共奏補肝腎、填精髓、強筋骨之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天、淫羊藿、骨碎補等中藥可影響骨代謝，如淫羊藿可保護軟骨下骨，減少相關(guān)炎性因子的釋放，緩解關(guān)節(jié)炎所致疼痛等癥狀[11]；骨碎補可改善骨細胞的狀態(tài)及活躍程度以治療骨關(guān)節(jié)炎[12]，從而改善膝骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和病程。在補益肝腎、強筋壯骨的基礎(chǔ)上，外用藥物的局部治療，可減輕癥狀，達到良好的療效。

膝骨關(guān)節(jié)炎的治療，外用膏藥較多，目前西醫(yī)比較常用的是外用止痛貼劑[13]，其中氟比洛芬巴布膏為代表性藥物之一[14]。葉華等[15]運用全國多中心陽性藥物對照試驗研究，觀察氟比洛芬巴布膏外用治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效，結(jié)果表明氟比洛芬巴布膏外用取得了滿意的效果。王天兵等[16]采用氟比洛芬巴布膏治療骨科急慢性疼痛進行了多中心臨床研究，證實了氟比洛芬巴布膏外用減輕骨科急慢性疼痛療效確切。方晗[17]運用小針刀聯(lián)合氟比洛芬巴布膏貼敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果表明，小針刀聯(lián)合氟比洛芬巴布膏能有效地緩解輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀、改善膝關(guān)節(jié)功能，并且安全性較高。吳剛等[18]研究證實附桂骨痛片聯(lián)合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎，可改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，減輕患者的疼痛。治療膝骨關(guān)節(jié)炎的外用膏藥很多，療效確切的藥物目前沒有定論[19]。氟比洛芬巴布膏是膝骨關(guān)節(jié)炎的常用外治藥物，鎮(zhèn)痛效果較好，臨床評價較高。因此，氟比洛芬巴布膏是理想的供選擇的陽性對照藥物之一。丁桂散為我院特色制劑，由湘潭市名老中醫(yī)楊韻琴根據(jù)多年臨床經(jīng)驗于1976年研制而成，已經(jīng)臨床使用幾十年，療效肯定。方中重用肉桂、丁香補腎助陽，溫通經(jīng)脈，散寒止痛，共為君藥。臣以辛香走竄之樟腦、冰片，理氣通絡(luò)，消腫止痛?；坌院?，調(diào)和諸藥，既防君臣辛燥太過，又潤滑肌膚，為佐藥。全方共奏補腎通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、理氣止痛之效。丁香、肉桂中丁香酚、桂皮醛具有麻醉鎮(zhèn)痛效果，且丁桂散芳香走竄，滲透力強，可加快局部藥物吸收，促進氣血運行[20]。

本研究顯示，治療組總有效率為96.67%（29/30），對照組總有效率為90.00%（27/30），治療組優(yōu)于對照組（P<0.05），表明外敷丁桂散聯(lián)合口服壯骨健步膏是治療肝腎虧虛證KOA的有效療法，療效顯著。治療4周后及治療結(jié)束3個月后，兩組患者VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均明顯改善（P＜0.05），且治療4周后治療組和對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明在聯(lián)合口服壯骨健步膏外敷的基礎(chǔ)上，丁桂散可以達到西藥止痛劑相當(dāng)?shù)男Ч?，可以明顯緩解KOA患者的疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能。治療結(jié)束3個月后，對照組患者VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均較治療4周后升高，且治療組患者VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均低于對照組（P＜0.05），表明治療組療效更加持久穩(wěn)定。外敷丁桂散聯(lián)合口服壯骨健步膏的臨床效果能夠長期保持，在遠期療效上更具有優(yōu)勢，也體現(xiàn)了中醫(yī)標(biāo)本兼治的優(yōu)勢。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明外敷丁桂散聯(lián)合口服壯骨健步膏治療KOA有較好的安全性。

綜合上述，外敷丁桂散結(jié)合口服壯骨健步膏治療肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效，且治療作用更持久穩(wěn)定，值得臨床進一步推廣運用。