自身免疫性甲狀腺炎對(duì)多囊卵巢綜合征（痰濕證）患者糖脂代謝的影響*

趙珊珊，侯麗輝

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以生殖功能障礙和內(nèi)分泌代謝紊亂并見(jiàn)的婦科疾病[1]，其主要特征為持續(xù)性稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥或高雄激素體征、糖脂代謝異常等，在我國(guó)育齡期女性中發(fā)病率高達(dá)5%～10%，并呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)[2]。我國(guó)中醫(yī)古籍雖不曾有關(guān)于PCOS病名的記載，但根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將PCOS歸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“月經(jīng)后期”等范疇，現(xiàn)代學(xué)者對(duì)記載PCOS證型分布規(guī)律及特點(diǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，在涉及PCOS的數(shù)十種證型中，痰濕證所出現(xiàn)的頻率最高且具有較為明顯的臨床特征[3]。近年來(lái)隨著環(huán)境及社會(huì)心理學(xué)因素的改變，甲狀腺疾病的發(fā)病率不斷上升，甲狀腺除可調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平外，還與女性生殖功能緊密相關(guān)，甲狀腺功能異?？梢鹪陆?jīng)紊亂、經(jīng)期延長(zhǎng)或閉經(jīng)、不孕、卵巢多囊樣改變等，影響并加重PCOS的病程發(fā)展。而自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是引起育齡期女性甲狀腺功能減退的最常見(jiàn)因素。有學(xué)者通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者合并AIT的發(fā)病率高達(dá)26.9%～46.7%，可達(dá)正常人群的3倍[4]，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于PCOS與AIT的相關(guān)研究仍相對(duì)較少，因此，本研究擬探討AIT與痰濕證PCOS患者各項(xiàng)生化指標(biāo)的聯(lián)系及差異，以期為該病的診治及并發(fā)癥的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。（1）必要條件：月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血；（2）符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)，即可診斷為疑似PCOS：①高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)，②超聲表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變。（3）診斷為疑似PCOS后逐一排除其他可能引起高雄激和排卵異常的疾病方可確定診斷。

1.1.2 AIT診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[6]中自身免疫性甲狀腺炎（AIT）評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲發(fā)現(xiàn)患者彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大，伴/不伴甲狀腺功能異常，均為AIT高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象。（2）若此時(shí)患者血清甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（TPOAb）或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）明顯升高，即可診斷為AIT。

1.1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《24個(gè)專業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑（試行）》[7]擬定痰濕證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）主癥：肥胖；不孕；月經(jīng)后期或閉經(jīng)。（2）次癥：帶下量多，色白無(wú)味；身體倦怠、乏力、沉困、嗜睡；月經(jīng)量少，或經(jīng)色淡黯；胸腹痞滿；舌淡胖或邊有齒痕，苔白或膩；脈滑或沉澀、沉緩。以上主癥具備1項(xiàng)、次癥具備3項(xiàng)或以上即可診斷。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）3個(gè)月內(nèi)服用激素藥物者；（2）合并其他疾病，如消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全者；（3）患有精神系統(tǒng)疾病者及認(rèn)知障礙者；（4）患有垂體性閉經(jīng)、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、高泌乳素血癥、糖尿病等疾病者；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）資料不全者。

1.3 研究對(duì)象 選取2017年8月至2019年8月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科科研門(mén)診首次確診的PCOS患者551例，其中痰濕證239例，非痰濕證312例。

1.4 分組（1）根據(jù)辨證標(biāo)準(zhǔn)將PCOS患者分為兩組，即痰濕組（n=239）、非痰濕組（n=312）；（2）根據(jù)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中AIT評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)將痰濕證PCOS患者分為兩組，即Ⅰ組（痰濕證PCOS合并AIT組，n=60）、Ⅱ組（痰濕證PCOS非AIT組，n=179）。

1.5 觀察指標(biāo)（1）血糖、胰島素代謝指標(biāo)：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）及空腹口服75 g葡萄糖120 min后血糖和胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；（2）脂代謝指標(biāo)：總膽固醇（cholesterol total，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a（lipoprotein a）；（3）甲狀腺功能指標(biāo)：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（serum free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（serum free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素釋放激素（thyroid stimulating hormone releasing hormone，TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不服從正態(tài)分布以[M(P25，P75)]表示，進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 痰濕證及非痰濕證PCOS患者糖脂代謝比較 痰濕證組患者WHR、FPG、FINS、FT3、TPOAb高于非痰濕證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中痰濕證組患者BMI、IR、TG、ApoA、ApoB、FT4顯著高于非痰濕證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；非痰濕證組患者TC、LDL、脂蛋白a、TSH顯著高于痰濕證組（P<0.01）；兩組患者年齡、HDL及TgAb比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)表1）

表1 痰濕證及非痰濕證PCOS患者糖脂代謝比較

2.2 痰濕證AIT及非AIT PCOS患者糖脂代謝比較AIT組IR、TG高于非AIT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中FINS、120min胰島素水平、TC、LDL、TSH、脂蛋白a、TPOAb、TgAb顯著高于非AIT組（P<0.01）；非AIT組HDL、ApoA、ApoB、FT4顯著高于AIT組（P<0.01）；兩組患者年齡、BMI、WHR、FPG、120 min血糖水平、FT3比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 痰濕型AIT及非AIT PCOS患者糖脂代謝比較

3 討 論

3.1 甲狀腺功能在痰濕/非痰濕證PCOS患者分組中的差異 本研究中痰濕證組患者的FT3、FT4、TPOAb值高于非痰濕證組（P<0.05），TPOAb雖在兩組間無(wú)差異，但痰濕證組TPOAb值較非痰濕組高，這與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果一致[8]，痰濕證PCOS患者更易出現(xiàn)甲狀腺代謝障礙。但針對(duì)本研究中痰濕證組患者TSH低于非痰濕證組這一點(diǎn)，此處仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.2 糖脂代謝指標(biāo)在痰濕/非痰濕證PCOS分組中的差異 李青霞[9]認(rèn)為，PCOS患者的代謝紊亂與肥胖密切相關(guān)，對(duì)比痰濕/非痰濕證患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，兩組患者均存在腹型肥胖（WHR>0.8），但痰濕證組PCOS患者的BMI、WHR高于非痰濕組（P<0.05），痰濕證PCOS患者的腹型肥胖及超重問(wèn)題更加嚴(yán)重。《丹溪心法》中云：“肥白人多痰”；《傅青主女科》言：“肥胖之濕，實(shí)非外邪，乃脾土之內(nèi)病也。”脾為后天之本，運(yùn)化水谷精微，若脾土失于健運(yùn)，則聚濕生痰，痰濕或泛于肌膚或聚于中焦，發(fā)為形體肥滿、腹型肥胖等癥。此外，痰濕證PCOS患者往往伴隨較高的BMI和WHR值，而且痰濕證患者又具有相對(duì)偏高的TPOAb、TgAb值，這為BMI和WHR與AIT之間的聯(lián)系提供了某些依據(jù)。有學(xué)者通過(guò)臨床研究表明，痰濕證PCOS患者常出現(xiàn)糖脂代謝異常，并與糖尿病、代謝綜合征（MS）等疾病密切相關(guān)[10]。本研究中痰濕/非痰濕證兩組PCOS患者的糖脂代謝呈現(xiàn)出明顯差異性，痰濕證組PCOS患者的FPG及FINS高于非痰濕證組（P<0.05），其中IR、TG、ApoA、ApoB等顯著高于非痰濕證組（P<0.01），痰濕證PCOS患者存在更明顯的糖脂代謝紊亂。黃海平等[11]指出痰濕型PCOS患者的代謝水平與IR密切相關(guān)，痰、濕為造成糖脂代謝紊亂的源頭。痰、濕擁堵于體內(nèi)，造成氣機(jī)紊亂，臟腑不得正常疏泄、濡養(yǎng)導(dǎo)致功能失調(diào)，胰島功能失調(diào)，胰島素代償性增多，從而引起IR，而近年來(lái)大量研究顯示，IR與甲狀腺功能的改變顯著相關(guān)，這可能與PCOS的發(fā)展過(guò)程中炎癥及免疫標(biāo)志物在IR和高胰島素血癥（HI）的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮了作用有關(guān)[12-13]。

3.3 甲狀腺功能及糖脂代謝指標(biāo)在痰濕證PCOS患者合并AIT/非AIT分組中的差異AIT是一種以激素合成受損及甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞為病理特點(diǎn)的自身免疫性甲狀腺疾病，在全世界育齡期女性中的發(fā)病率可達(dá)5%～10%[14]，包括萎縮性甲狀腺炎（AT）、橋本甲狀腺炎（HT）、無(wú)痛性甲狀腺炎（PT）及Graves病。曹穎等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中TPOAb陽(yáng)性率達(dá)21.8%，TgAb陽(yáng)性率為19.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群對(duì)照組中TPOAb及TgAb的陽(yáng)性率（3%），有大樣本薈萃分析結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)果，PCOS與AIT的發(fā)生發(fā)展具有高度相關(guān)性[16]。PCOS患者AIT發(fā)生率高可能與其性激素水平的紊亂有關(guān)：健康女性每月通過(guò)排卵產(chǎn)生黃體酮可對(duì)雌激素產(chǎn)生抑制作用，而PCOS患者由于稀發(fā)排卵甚至無(wú)排卵，導(dǎo)致一方面過(guò)多的雌激素可通過(guò)增加Th1中γ-干擾素的表達(dá)，使甲狀腺濾泡細(xì)胞表面生成更多的Fas分子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而引起甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞[17]；另一方面，雌激素通過(guò)刺激T細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（IL-6）使之過(guò)度表達(dá)，而PCOS患者孕激素分泌減少，無(wú)法通過(guò)孕激素抑制IL-6的表達(dá)，免疫系統(tǒng)受到過(guò)度刺激，導(dǎo)致一系列自身免疫性疾病包括AIT的發(fā)生[18]。

由于本研究中AIT及非AIT分組患者在年齡及BMI方面無(wú)差異（P>0.05），故在比較兩組糖脂代謝差異時(shí)可排除年齡及BMI因素的影響，根據(jù)國(guó)內(nèi)部分研究，BMI可對(duì)PCOS患者的代謝水平產(chǎn)生顯著影響[19]。WHR方面，兩組患者均為腹型肥胖（WHR>0.8），且AIT組患者WHR值高于非AIT組，痰濕證PCOS患者合并AIT時(shí)腹型肥胖傾向更為明顯。在甲狀腺功能方面，AIT組患者TSH、TPOAb、TgAb均顯著高于非AIT組（P<0.01），且FT3、FT4值低于非AIT組，這與部分學(xué)者關(guān)于AIT與甲狀腺功能方面相關(guān)研究基本一致[20]，合并AIT的痰濕型PCOS患者甲狀腺功能呈降低趨勢(shì)。在脂代謝方面，本研究中AIT組的脂代謝指標(biāo)TG、TC、LDL、脂蛋白a均顯著高于非AIT組，HDL值低于AIT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明痰濕證PCOS合并AIT患者較痰濕證PCOS非AIT患者存在更為明顯的脂代謝紊亂。劉桂治等[21]研究發(fā)現(xiàn)PCOS合并AIT患者代謝指標(biāo)存在明顯異常，認(rèn)為甲狀腺激素可加快糖和脂肪代謝，AIT易導(dǎo)致甲狀腺激素的減退，從而使TG等在體內(nèi)發(fā)生蓄積。TRUMER C等[22]的研究結(jié)果同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，TPOAb和（或）TgAb陽(yáng)性的PCOS患者TG及LDL水平普遍升高，存在更嚴(yán)重的脂代謝紊亂。在血糖和胰島素方面，本研究中AIT組患者FINS、120 min胰島素回落值、IR均顯著高于非AIT組（P<0.01）。這是由于甲狀腺激素水平降低時(shí)肌肉和脂肪組織中對(duì)胰島素的敏感性會(huì)下降，從而導(dǎo)致FINS水平升高、胰島素回落延時(shí)及IR的發(fā)生[23]，這與CALVAR C E等[24]的研究結(jié)果一致，合并AIT的PCOS患者胰島素敏感性下降，F(xiàn)INS和IR值顯著高。此外，PCOS合并AIT易導(dǎo)致甲狀腺功能的減退，可促使E1及E2轉(zhuǎn)換為E3，E3對(duì)垂體呈現(xiàn)反饋性抑制作用，導(dǎo)致雌激素水平升高，并在一定程度上影響月經(jīng)及加重排卵障礙[25]，AIT與PCOS相互影響，導(dǎo)致此病遷延難遇，旦關(guān)于兩者之間的內(nèi)在影響仍存在爭(zhēng)議，需擴(kuò)大樣本容量進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，痰濕證PCOS患者相比于其他證型的PCOS患者出現(xiàn)頻率較高，且在糖脂代謝和甲狀腺功能方面表現(xiàn)均存在較為明顯的差異，而合并AIT的痰濕證PCOS患者腹型肥胖、糖脂代謝及甲狀腺功能紊亂現(xiàn)象更加明顯。因此在臨床上，針對(duì)此類患者要給予足夠的重視和治療，同時(shí)面對(duì)甲狀腺功能正常的PCOS患者尤其是痰濕證患者，也應(yīng)對(duì)其甲狀腺自身抗體給予更多關(guān)注和及時(shí)的藥物干預(yù)，以預(yù)防疾病的進(jìn)一步發(fā)展。