加減圣愈湯改善晚期結(jié)腸癌患者腫瘤化療相關(guān)性中度貧血的臨床研究*

王若進(jìn)，李紹旦，王 樸，崔藝馨，楊青青，吳 煜

（1.解放軍總醫(yī)院，北京 100853；2.北京市西城區(qū)展覽路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100037；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

近年來，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，患者確診時多數(shù)已屬中晚期[1]，癌癥本身和化學(xué)藥物治療引起的腫瘤相關(guān)性貧血是不容忽視的伴隨疾病。2012年中國腫瘤相關(guān)性貧血調(diào)查表明，腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率約為60.83%[2]，其中很多患者沒有得到有效治療[1]。在Ⅳ期結(jié)腸癌患者中，以中度貧血較為顯著，可影響化療療效，降低放療敏感性，從而影響治療效果，也可帶來諸如疲勞、心悸、頭暈、食欲不振等并發(fā)癥，降低患者生活質(zhì)量，增加患者死亡風(fēng)險[3]。對于腫瘤化療相關(guān)性貧血的治療，國內(nèi)外指南均建議使用促紅細(xì)胞生成素治療，并進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。西醫(yī)藥物治療療效迅速，但藥效持續(xù)時間短，貧血復(fù)發(fā)率較高，并存在增加患者血栓形成風(fēng)險的副作用[4-5]。中醫(yī)古籍雖無腫瘤化療相關(guān)性貧血的病名，但對此病的研究認(rèn)識在逐漸增多加深，中醫(yī)藥在改善患者不適癥狀等方面取得了一定的臨床效果[6]?！睹}因證治》所載圣愈湯為補(bǔ)血名方，研究表明其能明顯升高血虛小鼠的血紅蛋白及紅細(xì)胞等指標(biāo)[7]，為益精補(bǔ)血提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本研究針對晚期結(jié)腸癌患者化療所致的中度貧血進(jìn)行臨床觀察，以圣愈湯為主方加減的中醫(yī)治療與指南推薦西醫(yī)治療相對照研究，以期為中醫(yī)藥治療該種類型的貧血提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 晚期結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷：參照《消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中結(jié)直腸癌[8]定義進(jìn)行診斷；結(jié)直腸癌分期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所2017年指南的結(jié)直腸癌TNM分期[9]。（2）中醫(yī)診斷：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中血虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，以及《中醫(yī)診斷學(xué)》[11]中氣血虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，包含心悸、氣短乏力、頭暈、納差4項(xiàng)主要癥狀。

1.1.2 腫瘤化療相關(guān)性貧血及中度貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南（2015-2016版）》[2]，定義腫瘤化療相關(guān)性貧血的標(biāo)準(zhǔn)。參照美國國立癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn)，確定中度貧血標(biāo)準(zhǔn)為外周血紅蛋白80～100 g/L[12]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）有明確病理診斷，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸癌患者；（2）TNM分期為Ⅳ期；（3）年齡25～70歲；（4）KPS評分＞80分；（5）肝腎功能指標(biāo)正常，血紅蛋白＞80 g/L；（6）使用FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案治療患者，且計(jì)劃行4周期該方案治療[9]；（7）預(yù)計(jì)生存期＞3個月；（8）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非腫瘤原因造成的貧血；（2）既往或合并其他惡性腫瘤病史；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病或并發(fā)癥；（4）患者已出現(xiàn)腸梗阻不能服用湯藥，需要靜脈內(nèi)高能營養(yǎng)；（5）患有吸收不良綜合征或活動性消化性潰瘍；（6）患者無法耐受全身化療；（7）預(yù)計(jì)生存期＜3個月；（8）受試者依從性差；（9）受試者自行退出。

1.4 研究對象 本研究已分別經(jīng)過本課題主持單位中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（倫理委員會：2016XLA121-3）及本課題分中心解放軍總醫(yī)院（倫審第S2016-083-02）倫理委員會批準(zhǔn)。選取2018年1月1日至5月31日在解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科及腫瘤內(nèi)科住院行全身化療的晚期結(jié)腸癌患者80例，患者確診晚期結(jié)腸癌時間均在12個月以內(nèi)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入病例分為治療組和對照組，每組40例。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 予加減圣愈湯治療，方藥組成：熟地黃15 g，白芍15 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，黨參20 g，黃芪50 g。方藥劑量均參考《中華人民共和國藥典（2015年版第一部）》[13]用法用量，中藥來自解放軍總醫(yī)院中藥房并由其代煎，煎煮藥汁分裝2袋，200 mL/袋，每日08：00：00及20：00：00定時服用，服用時藥汁倒入杯中，加熱至40℃口服。

1.5.2 對照組 根據(jù)中國《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南（2015-2016版）》[2]推薦。當(dāng)患者外周血紅蛋白＜100 g/L時，給予重組人促紅素注射液（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司）36 000 IU皮下注射，每周1次，療程為8周，期間如血紅蛋白升至120 g/L，停止給藥。多糖鐵復(fù)合物膠囊（美國Kremers Urban Pharmaceuticals Inc生產(chǎn)，珠海許瓦茲制藥有限公司分包裝）口服，150 mg/次，2次/d。

1.6 觀察指標(biāo) 配合患者的全身化療時間，以21 d為1個周期，分別觀察治療前（患者化療前）、治療2周期（患者化療2周期后）及治療4周期（患者化療4周期后）3個時間段的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及中醫(yī)證候評分的變化。

（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞壓積。（2）中醫(yī)證候評分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]，選取心悸、氣短乏力、頭暈、納差4種最典型的癥狀，根據(jù)患者自我表達(dá)，按無上述癥狀及輕度存在、中度存在、重度存在上述癥狀，評分分別為0分、1分、2分、3分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中的證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）描述。組內(nèi)前后比較，符合正態(tài)分布及方差齊性，采用配對樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者，采用符號秩和檢驗(yàn)；組間比較，符合正態(tài)分布及方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者，采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過χ2檢驗(yàn)或精確概率法來驗(yàn)證其關(guān)聯(lián)性。同時每組患者進(jìn)行治療前、治療后2周期和治療后4周期共3次測量，對重復(fù)測量計(jì)量資料進(jìn)行重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療2周期，兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周期，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2～3）

表2 兩組患者治療2周期臨床療效比較（例）

表3 兩組患者治療4周期臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞壓積比較 所有患者不同時間血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞壓積比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時間效應(yīng)，兩組均如此；兩組患者血紅蛋白總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)；兩組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞壓積總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不存在分組效應(yīng)。兩組患者的血紅蛋白隨著治療而上升，不同處理和時間存在交互效應(yīng)（P＜0.05）；治療組患者血紅蛋白升高的速度快于對照組；兩組患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)隨著治療而上升，不同處理和時間不存在交互效應(yīng)（P＞0.05）；兩組患者的血細(xì)胞壓積隨著治療而上升，不同處理和時間存在交互效應(yīng)（P＜0.05）；治療組患者血細(xì)胞壓積升高的速度快于對照組。（見表4～6、圖1～3）

表4 兩組患者血紅蛋白比較（±s，g/L）

表4 兩組患者血紅蛋白比較（±s，g/L）

注：F時間主效應(yīng)=490.983，P時間主效應(yīng)＜0.001；F分組主效應(yīng)=6.240，P分組主效應(yīng)=0.015；F交互效應(yīng)=9.676，P交互效應(yīng)＜0.001

組別 例數(shù) 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 90.63±4.72 113.73±4.43 120.60±3.90 364.96＜0.001對照組40 91.90±4.18 113.40±5.26 114.33±6.41 169.07＜0.001 t 1.101 0.341 4.049 P 0.275 0.733 ＜0.001

圖1 血紅蛋白交互效應(yīng)輪廓圖

表5 兩組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（±s，1012/L）

表5 兩組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（±s，1012/L）

注：F時間主效應(yīng)=95.628，P時間主效應(yīng)＜0.001；F分組主效應(yīng)=0.727，P分組主效應(yīng)=0.397；F交互效應(yīng)=3.004，P交互效應(yīng)=0.053

組別 例數(shù) 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 2.89±0.27 3.83±0.38 4.13±0.38 96.71＜0.001對照組40 3.02±0.32 3.80±0.61 3.88±0.55 25.44＜0.001 t 1.915 0.806 2.109 P 0.055 0.420 0.039

圖2 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)交互效應(yīng)輪廓圖

表6 兩組患者血細(xì)胞壓積比較（±s，L/L）

表6 兩組患者血細(xì)胞壓積比較（±s，L/L）

注：F時間主效應(yīng)=251.653，P時間主效應(yīng)＜0.001；F分組主效應(yīng)=2.262，P分組主效應(yīng)=0.138；F交互效應(yīng)=4.880，P交互效應(yīng)=0.014

組別 例數(shù) 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 0.27±0.02 0.34±0.03 0.37±0.02 128.795＜0.001對照組40 0.28±0.02 0.34±0.03 0.35±0.02 127.399＜0.001 t 1.536 0.118 3.690 P 0.130 0.906 ＜0.001

圖3 血細(xì)胞壓積交互效應(yīng)輪廓圖

2.4 兩組患者中醫(yī)證候評分比較 治療前及治療2周期，兩組患者中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周期，治療組患者中醫(yī)證候評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。所有患者不同時間中醫(yī)證候評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在時間效應(yīng)，兩組均如此；兩組患者中醫(yī)證候評分總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即存在分組效應(yīng)；不同處理和時間存在交互效應(yīng)（P＜0.05）；治療4周期后治療組患者中醫(yī)證候評分低于對照組。（見表7、圖4）

圖4 中醫(yī)證候評分交互效應(yīng)輪廓圖

表7 兩組患者中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表7 兩組患者中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

注：F時間主效應(yīng)=657.297，P時間主效應(yīng)＜0.001；F分組主效應(yīng)=23.418，P分組主效應(yīng)＜0.001；F交互效應(yīng)=67.379，P交互效應(yīng)＜0.001

組別 例數(shù) 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 5.28±0.45 3.22±0.42 2.00±0.72 384.942＜0.001對照組40 5.15±0.36 3.15±0.74 3.03±0.73 316.042＜0.001 t 1.358 0.267 5.240 P 0.174 0.789 ＜0.001

3 討 論

腫瘤化療相關(guān)性貧血主要由于腫瘤化療或放療所致。細(xì)胞毒性藥物能促進(jìn)紅系細(xì)胞凋亡，同時造成腎臟損害，損傷腎小管細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素減少而引起貧血。西醫(yī)治療主要為輸血治療和促紅細(xì)胞生成素藥物治療[14]。在貧血指標(biāo)血紅蛋白降至80 g/L，甚至70 g/L之前，不推薦進(jìn)行輸血治療。臨床實(shí)踐中，如果患者血紅蛋白水平低于80 g/L，全身化療或放射治療也更為謹(jǐn)慎。促紅細(xì)胞生成素藥物耐受性好，能改善患者的生存質(zhì)量，降低重度貧血的發(fā)生，但需要2～4周的時間達(dá)到療效，且有半數(shù)的患者對此治療無效，并能增加血栓形成的風(fēng)險[15]。同時還需進(jìn)行鐵劑的補(bǔ)充，該類藥物伴有消化道反應(yīng)、頭痛眩暈等不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)中無腫瘤性相關(guān)貧血相應(yīng)病名。根據(jù)患者癥狀、體征及舌脈等，多歸屬于“虛勞”“血證”等虛證范疇，如脾腎兩虛證、氣血兩虛證。大病久病，邪氣過盛，臟氣損傷，正氣短時難以恢復(fù)，日久而成；化療藥物傷及脾胃，以致精氣損傷，氣血受損，發(fā)為本病。臨床用藥也以健脾益氣類中藥為主，加用補(bǔ)腎、健脾、活血等中藥[16]。圣愈湯為元代朱震亨所創(chuàng)，以四物湯加人參、黃芪所成，有補(bǔ)血養(yǎng)血、健脾補(bǔ)氣之功效，主治氣血兩虛之證。原方中人參、黃芪補(bǔ)氣，當(dāng)歸、生地黃、川芎補(bǔ)血滋陰，氣旺則血自生，血旺則氣有所附?，F(xiàn)代藥理研究表明四物湯能改善并恢復(fù)因化療所致的貧血情況，提升血紅蛋白水平[17]。本研究以圣愈湯為底方，以黨參易人參，并加大黃芪用量，擬為加減圣愈湯。黨參有補(bǔ)中益氣、健脾益肺的功效，研究顯示黨參可增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞生成，用于多種因素引起的貧血[18]；黃芪甘溫，歸肺脾經(jīng)，功能補(bǔ)氣固表，當(dāng)歸辛甘溫，歸心肝脾經(jīng)，功能補(bǔ)血活血，兩藥合用，為補(bǔ)氣生血之經(jīng)典藥對，且藥物劑量比為5∶1，即當(dāng)歸補(bǔ)血湯之意，能促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖，提高免疫功能[19]。

本研究結(jié)果顯示，在治療前及治療2周期，兩組患者中醫(yī)證候評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周期，治療組患者各項(xiàng)指標(biāo)的總體改善優(yōu)于對照組；經(jīng)過加減圣愈湯及西醫(yī)藥物治療，治療4周期及治療2周期的指標(biāo)變化趨勢均優(yōu)于治療前。治療組患者血紅蛋白及血細(xì)胞壓積的升高速度均優(yōu)于對照組。以上數(shù)據(jù)表明，腫瘤化療相關(guān)性中度貧血的癥狀，可通過加減圣愈湯和西醫(yī)藥物治療來改善。整個治療過程中，加減圣愈湯的總體治療效果和癥狀改善情況均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)藥物治療。加減圣愈湯的作用是緩慢而穩(wěn)定的，各觀察指標(biāo)在治療期間均有改善趨勢，表明加減圣愈湯治療作用效果明顯。

在本項(xiàng)研究中，治療4周期后治療組總有效率為100%（40/40），數(shù)據(jù)真實(shí)性可能引發(fā)質(zhì)疑，但經(jīng)多次比對數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)采集分析等真實(shí)有效，分析認(rèn)為可能與樣本量少有關(guān)。這也要求在后續(xù)的觀察研究中納入更多的臨床樣本數(shù)據(jù)。同時本研究僅觀察了4個全身化療周期，對于加減圣愈湯能否長久有效地促進(jìn)相關(guān)貧血指標(biāo)的改善還有待繼續(xù)觀察研究。