基于SWE及CEUS的甲狀腺乳頭狀癌診斷模型的建立

李 寧，闞艷敏，李曉松，王藝樺，馬 琳，李 劼

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，河北 唐山 063000

隨著人們生活水平的提高、保健意識(shí)的增強(qiáng)以及醫(yī)療水平的提升，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率呈升高趨勢(shì)，直至近年來(lái)才逐漸趨于穩(wěn)定［1-2］。研究［3］報(bào)道7%～15%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者為惡性，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）為最常見(jiàn)的病理學(xué)類(lèi)型，所占比例高達(dá)90%，其惡性程度較低，如果得到及時(shí)治療，預(yù)后較好。目前剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）及超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的檢查，通過(guò)觀察結(jié)節(jié)的彈性成像定量參數(shù)及微循環(huán)灌注等從定性及定量方面為甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供客觀依據(jù)。本研究旨在建立基于SWE及CEUS的PTC診斷模型，為臨床對(duì)PTC的早期診斷及精準(zhǔn)治療提供影像學(xué)依據(jù)，提高患者遠(yuǎn)期生存率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年9月—2020年3月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院住院擬行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)的患者79例，其中男性27例，女性52例，年齡25～70歲，共85個(gè)結(jié)節(jié)隨機(jī)分為建模組（72個(gè)結(jié)節(jié)）與驗(yàn)證組（13個(gè)結(jié)節(jié)）。其中建模組結(jié)節(jié)依據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果分為PTC組（35個(gè)）和非PTC組（37個(gè)）；驗(yàn)證組結(jié)節(jié)中PTC 6個(gè)，非PTC 7個(gè)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)超聲檢查提示美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Rediology，ACR）甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分類(lèi)3類(lèi)及以上擬行甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)切除的患者；患者能配合完成SWE及CEUS檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)節(jié)位置較深、患者頸部肌層較厚等，干擾SWE者；有手術(shù)禁忌證，無(wú)法獲得術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果者；對(duì)雞蛋、牛奶等過(guò)敏，無(wú)法完成CEUS檢查者。

本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，且在檢查前向受檢者告知檢查方法及目的，受檢者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器及方法

1.2.1 檢查儀器

SWE檢查采用法國(guó)SuperSonic Imagine公司Aixplorer超聲診斷儀，使用線陣探頭L15-4，探頭頻率為4～15 MHz；CEUS檢查采用德國(guó)Siemens公司的Acuson S2000超聲診斷儀，使用線陣探頭L9-4，探頭頻率為4～9 MHz，造影劑選用意大利Bracco公司生產(chǎn)的SonoVue（聲諾維）。

1.2.2 檢查方法

SWE檢查：常規(guī)超聲檢查確認(rèn)目標(biāo)結(jié)節(jié)后，切換至SWE模式，上方圖像為基于常規(guī)超聲的彈性成像模式圖，可觀察結(jié)節(jié)及周邊組織的硬度，并測(cè)得感興趣區(qū)的楊氏模量值，下方圖像則為常規(guī)超聲圖像，可雙幅對(duì)比觀察。在檢查過(guò)程中，選取大小合適的取樣框，囑患者屏氣以使圖像趨于穩(wěn)定，后靜置3 s，定幀存圖。采用Q-Box測(cè)量軟件測(cè)量相關(guān)的SWE參數(shù)：結(jié)節(jié)的彈性最大值（maximum elasticity，Emax）、最小值（minimum elasticity，Emin）、均值（mean value，Emean）、標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，Esd）、與周?chē)＝M織的比值（ratio to normal surrounding tissue，Eratio），測(cè)量時(shí)取樣框選用2 mm，于結(jié)節(jié)最硬處、同水平甲狀腺正常組織處各采集3次彈性圖像，取其平均值。

CEUS檢查：通過(guò)常規(guī)超聲選定目標(biāo)結(jié)節(jié)，選擇結(jié)節(jié)最佳血供的切面切換到CEUS條件，保持探頭穩(wěn)定。用5 mL生理鹽水將造影劑SonoVue配成六氟化硫微泡混懸液，連續(xù)振蕩一定時(shí)間后，抽取2.5 mL經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注，然后快速注入5 mL生理鹽水進(jìn)行沖管，動(dòng)態(tài)觀察CEUS情況并記錄3 min，并將動(dòng)態(tài)圖像記錄存盤(pán)。動(dòng)態(tài)觀察并記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的增強(qiáng)程度（無(wú)增強(qiáng)，低增強(qiáng)，等增強(qiáng)，高增強(qiáng)）、增強(qiáng)特點(diǎn)（無(wú)規(guī)律，向心性增強(qiáng)，環(huán)狀增強(qiáng)）、造影劑分布（均勻，不均勻）、與周邊甲狀腺實(shí)質(zhì)進(jìn)入及消退時(shí)間比較（早于，同步，晚于）等征象；分析造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線，記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的達(dá)峰濃度（peak concentration，Peak）、達(dá)峰時(shí)間（peak time，TP）、時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積（area under the time-intensity curve，AUCt）、平均渡越時(shí)間（mean transit time，MTT）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用±s表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示；兩組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；以超聲特征為自變量，以是否為PTC為因變量，采用Fisher逐步判別分析法，建立基于SWE及CEUS的PTC綜合診斷模型，并采用自身檢驗(yàn)法、留一交叉檢驗(yàn)法、樣品二分法（驗(yàn)證組結(jié)節(jié)）進(jìn)行檢驗(yàn)，最后構(gòu)建受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線對(duì)診斷模型效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PTC組與非PTC組超聲特征比較

2.1.1 超聲參數(shù)比較

研究結(jié)果顯示兩組間Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 PTC組、非PTC組SWE參數(shù)比較

2.1.2 CEUS特征及參數(shù)比較

結(jié)果顯示兩組間增強(qiáng)程度、增強(qiáng)特點(diǎn)、造影劑分布、與周邊甲狀腺組織進(jìn)入時(shí)間比較差異、Peak、AUCt差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間與周邊甲狀腺組織消退時(shí)間比較、TP、MTT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2、3。

表2 PTC組、非PTC組CEUS特征比較

表3 PTC組、非PTC組CEUS參數(shù)比較

2.2 應(yīng)用Fisher逐步判別分析法建立、驗(yàn)證及效能評(píng)價(jià)PTC診斷模型

2.2.1 診斷模型的建立

以是否為PTC為因變量，以超聲特征為自變量，分別進(jìn)行賦值（表4）；采用線性回歸方法，對(duì)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多重共線性診斷，其中Eratio、造影劑分布、增強(qiáng)程度、增強(qiáng)特點(diǎn)、與周邊甲狀腺實(shí)質(zhì)進(jìn)入時(shí)間比較、Peak、AUCt的膨脹因子（variance inflation factor，VIF）值均＜5，認(rèn)為上述變量間不存在多重共線性，可采用Fisher判別分析進(jìn)行研究；進(jìn)而采用Fisher逐步判別分析法進(jìn)行分析，最終Eratio、增強(qiáng)程度、AUCt進(jìn)入診斷方程：PTC=-4.182+1.126X1+2.556X3+0.001X7，非PTC=-6.596+0.416X1+4.576X3+0.002X7（X1、X3、X7分別代表Eratio、增強(qiáng)程度、AUCt），詳見(jiàn)表5。

表4 各變量名及賦值情況表

表5 分類(lèi)函數(shù)系數(shù)

2.2.2 診斷模型的驗(yàn)證

分別采用自身驗(yàn)證法、留一摘要交叉驗(yàn)證法及樣品二分法（驗(yàn)證組結(jié)節(jié)）對(duì)診斷模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示其正確率及誤判率分別為81.9%及18.1%、79.2%及19.8%、84.6%及15.4%（表6～8）。

表6 判別分析模型自身驗(yàn)證結(jié)果

表7 判別分析模型交叉驗(yàn)證結(jié)果

表8 樣品二分法驗(yàn)證結(jié)果（驗(yàn)證組結(jié)節(jié)）

2.2.3 診斷模型的效能評(píng)價(jià)

構(gòu)建ROC曲線對(duì)診斷模型的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示曲線下面積為0.820，95% CI為0.716～0.923，靈敏度及特異度分別為82.9%、79.1%（圖1）。

圖1 PTC診斷模型效能評(píng)價(jià)

3 討 論

甲狀腺癌作為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，因此對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確評(píng)估及正確診斷是目前非常重要的問(wèn)題［5-6］，不同病理學(xué)類(lèi)型的甲狀腺癌，診療方式、預(yù)后、遠(yuǎn)期生存率不完全相同，因此為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的術(shù)前診斷依據(jù)，指導(dǎo)其對(duì)不同病理學(xué)類(lèi)型甲狀腺癌患者實(shí)施精準(zhǔn)化個(gè)體治療十分重要。超聲檢查作為甲狀腺結(jié)節(jié)檢查及診斷的首選方法，安全、廉價(jià)、可重復(fù)性高，在臨床診療決策中有重要價(jià)值，可以快速分析及鑒別PTC［7-8］。

SWE通過(guò)測(cè)量組織彈性參數(shù)即楊氏模量值反映組織硬度，楊氏模量值越大代表組織硬度越大，本研究中PTC組Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio均較非PTC組明顯增加，主要是由于大部分PTC結(jié)節(jié)組織內(nèi)含有較多的纖維組織、鈣化小體等，組織硬度較高，而良性病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫等主要由濾泡細(xì)胞組成，組織硬度較?。?］。研究［10］表明，甲狀腺癌細(xì)胞刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，以此誘導(dǎo)新生血管的形成，從而為腫瘤細(xì)胞的增殖提供能量與養(yǎng)分，故新生血管形成被認(rèn)為是甲狀腺癌的重要生物學(xué)行為之一，因此結(jié)節(jié)內(nèi)新生血管的充分顯示可以為良惡性的鑒別診斷提供重要依據(jù)。CEUS通過(guò)靜脈注入超聲造影劑，在甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生大量液-氣界面，病灶的后散射強(qiáng)度得到增強(qiáng)，血管多普勒信號(hào)增加，微血管血流灌注得到顯示，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)觀察病灶血管分布情況的目的。本研究中PTC組結(jié)節(jié)呈現(xiàn)不均勻低增強(qiáng)，Peak與AUCt均較非PTC組減小，與國(guó)內(nèi)部分研究［11-12］結(jié)果一致，主要原因?yàn)殡m然癌組織中有大量新生血管形成，但在生長(zhǎng)過(guò)程中造成的血管破壞使其絕對(duì)數(shù)量變少，且分布不均，因此同一結(jié)節(jié)內(nèi)可同時(shí)出現(xiàn)局部血供豐富和局部血供缺乏兩種情況。

Fisher判別分析是在分類(lèi)確定的條件下，根據(jù)某一研究對(duì)象的各種特征值判別其類(lèi)型歸屬問(wèn)題的一種多變量統(tǒng)計(jì)分析方法。一般而言，建立判別函數(shù)前要將樣本隨機(jī)分成兩個(gè)部分，分別占總樣本量的85%和15%，前者用于建立判別函數(shù)，后者用于考核判別函數(shù)的判別效果，用驗(yàn)證樣本計(jì)算的誤判概率作為前瞻性誤判概率的估計(jì)則比較客觀，本研究采用了這種樣本分類(lèi)，分別建立了建模組和驗(yàn)證組。同時(shí)為了避免影響判別效果，采用逐步判別分析法，剔除部分變量，將判別效果好的變量引入分類(lèi)函數(shù)，最終結(jié)節(jié)Eratio、增強(qiáng)程度、AUCt進(jìn)入診斷方程，表明上述3個(gè)參數(shù)在PTC的診斷及鑒別診斷中有重要價(jià)值，與相關(guān)研究［13-14］結(jié)果一致，以此建立的診斷方程：PTC=-4.182+1.126X1+2.556X3+0.001X7，非PTC=-6.596+0.416X1+4.576X3+0.002X7（X1、X3、X7分別代表Eratio、增強(qiáng)程度、AUCt）。應(yīng)用自身驗(yàn)證、交叉驗(yàn)證及驗(yàn)證組結(jié)節(jié)對(duì)診斷模型進(jìn)行檢驗(yàn)，正確率分別為81.9%、79.2%、84.6%，表明診斷模型具有較高的應(yīng)用價(jià)值。以診斷模型的診斷結(jié)果為檢驗(yàn)值，將病理學(xué)檢查結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)診斷模型的診斷效能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示曲線下面積為0.820，靈敏度及特異度分別為82.9%、79.1%，進(jìn)一步表明此模型有一定的診斷價(jià)值，可以應(yīng)用于臨床。

在自身驗(yàn)證、交叉驗(yàn)證及驗(yàn)證組結(jié)節(jié)驗(yàn)證中分別有13例、15例、2例誤判患者，表明診斷模型仍然存在難以鑒別部分PTC與非PTC患者超聲特征的情況，其可能的原因：① 本研究樣本量有限，對(duì)診斷模型參數(shù)的納入產(chǎn)生影響，從而影響診斷結(jié)果；② PTC結(jié)節(jié)內(nèi)由于纖維組織成分多，硬度較高，而少量非PTC結(jié)節(jié)也可能存在纖維化成分，濾泡細(xì)胞被破壞或萎縮，膠質(zhì)濃縮等，導(dǎo)致結(jié)節(jié)硬度增加［9］；③ 多數(shù)PTC結(jié)節(jié)呈現(xiàn)不均勻低增強(qiáng)，部分非PTC結(jié)節(jié)伴有大量纖維化、囊性變時(shí)也會(huì)呈現(xiàn)不均勻增強(qiáng)、低增強(qiáng)現(xiàn)象［15］。因此在實(shí)際工作中需將判別結(jié)果與超聲特征結(jié)合起來(lái)，對(duì)患者進(jìn)行綜合分析，減少誤判。

本研究的不足之處與改進(jìn)方向：本研究樣本量較小，所建立診斷模型的診斷效能有限，在今后的工作中將加大樣本量，進(jìn)一步篩選出可以充分反映PTC結(jié)節(jié)特征的超聲參數(shù)，并建立更高效能的診斷模型，以提高臨床醫(yī)師的診療效率。

綜上所述，本研究以甲狀腺SWE和CEUS技術(shù)為基礎(chǔ)，應(yīng)用Fisher逐步判別分析法建立PTC的診斷模型，可以綜合反映PTC結(jié)節(jié)SWE及CEUS定量及定性特征的表現(xiàn)，為臨床診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。