骨骼肌萎縮的不同分子信號通路的發(fā)現(xiàn)

劉俊薇 湖南師范大學

骨骼肌由具有收縮功能的肌細胞組成的，是機體的主要運動應答器官，能在不同的運動應激下完成收縮功能。成人骨骼肌質量占體重的40%，在支持體重、維持姿勢和保持體溫中起重要作用。骨骼肌的功能依賴于骨骼肌的質量，骨骼肌質量（肌纖維數(shù)量和體積）的變化（如肌萎縮）嚴重影響人的生活質量和壽命。肌肉萎縮是由于蛋白質、細胞器和細胞質的凈損失而導致肌纖維收縮。急性肌萎縮，發(fā)生在許多病理條件下，是由于細胞的主要降解途徑，包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑的過度激活。肌肉質量和纖維大小的增加，即肌肉生長或肥大，發(fā)生在發(fā)育過程中，對機械負荷合成代謝激素刺激作出反應。肌肉質量和纖維大小的調節(jié)本質上反映了蛋白質的周轉，即肌肉纖維內蛋白質合成與降解之間的平衡。對于調控骨骼肌質量的分子通路，以及誘導分化和損傷后再生的信號事件，這對于維持骨骼肌質量也是至關重要的。

一、介導骨骼肌萎縮的信號通路

（一）IGF-1信號通路

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是調節(jié)骨骼肌代謝和分解代謝途徑的關鍵生長因子。在正常的生理條件下，蛋白質的合成與降解速率是平衡狀態(tài)，肌肉數(shù)量與大小維持不變；但是在緩存條件下，骨骼肌蛋白質的合成速率比降解的速率慢，也就導致了肌肉的無力和萎縮。IGF-1是骨骼肌蛋白質合成和降解的重要的途徑，骨骼肌IGF-1信號通路的變化會極大影響骨骼肌蛋白的合成速率，進而影響骨骼肌肌纖維的大小和數(shù)量。研究表明，IGF-1可抑制蛋白質降解，促進肌肉生長。IGF1通路的作用已經(jīng)被多種功能的獲得和喪失基因方法所支持。例如，由于肌肉纖維數(shù)量和大小的減少，肌肉特異性IGF1受體的失活會損害肌肉生長。由胰島素樣生長因子-1（IGF1）激活的信號主要通過誘導Akt和mTOR下游的蛋白質合成來正向調節(jié)肌肉質量。另有實驗表明 IGF-1 信號通路在肌肉萎縮中也發(fā)揮重要作用。IGF-1主要通過PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GSK3β的途徑來增加骨骼肌蛋白質的合成，從而抑制肌萎縮。在PI3K/Akt/mTOR這條途徑中，IGF-1通過與IGF-1R相結合，激活PI3K。PIP2被磷酸化轉化為PIP3，激活PDK1和AkT。AkT通過抑制結節(jié)性硬化癥1和2（TSC1/TSC2），激活mTORC1。

因此，在萎縮狀態(tài)下，IGF-1-Akt-mTOR軸信號通路的減少不僅通過減少蛋白質合成，還通過釋放FoxO抑制而導致降解增加，從而導致萎縮。在許多研究中已證明IGF-1/Akt/mTOR通路在促進肌肉肥大中是不可或缺的。除了mTOR外，Akt介導的糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）磷酸化是IGF-1的另一個關鍵下游途徑。AKT磷酸化GSK3β，在肌肉肥厚的情況下，其活性被抑制，導致eIF2B和轉錄激活因子β-catenin的激活。相反，Dex誘導的萎縮模型GSK3β活性增加。組成性活性Akt基因轉移抑制GSK3β，提高β-catenin水平，從而激活eIF2B和因子β-catenin，增強蛋白質的合成，防止肌肉萎縮。

（二）FoxO信號通路

PI3K/Akt也可以抑制FoxOs，從而調節(jié)泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）介導的蛋白降解。通過AKT介導的FOXO家族轉錄因子抑制機制，PI3K/AKT信號通路可以阻止肌肉特異性Ub連接酶MAFbx和MuRF1的誘導。Akt可調控UPS途徑和自噬溶酶體途徑磷酸化FoxO轉錄因子，Akt可磷酸化所有FoxO，促進FoxO從細胞核轉運至細胞質。在各種肌肉萎縮模型中，細胞質中Akt活性降低，F(xiàn)oxO磷酸化水平降低，而細胞核中FoxO磷酸化水平顯著升高，提示Akt可能是FoxO磷酸化和轉位調控肌肉萎縮。各種研究表明，MAFbx/Atrogin-1和MuRF1的表達受FoxO和NF-κB途徑的差異調節(jié)。抑制FoxOs可防止MAFbx/Atrogin-1的增加，并再次受到保護肌肉萎縮。當FOXO1在細胞和小鼠中的表達被阻斷時，MyoD（一種肌生成因子）的表達水平上調。先前的一項研究表明，Twist1的表達促進了MuRF1和MAFbx表達水平的上調，導致肌肉蛋白的降解。通過AKT介導的FOXO家族轉錄因子抑制機制，PI3K/AKT信號通路可以阻止肌肉特異性Ub連接酶MAFbx和MuRF1的誘導。

FoxOs調控骨骼肌萎縮機制的進一步研究，肌肉過表達FoxO3或肌肉特異性FoxO1顯著降低了轉基因小鼠的肌肉質量，以及肌原纖維萎縮。抑制FoxO轉錄活性可以抑制肌肉萎縮過程中MAFbx和MuRF1表達的上調，降低肌肉損失的。Akt的激活也抑制FOXO并降低E3泛素連接酶肌肉萎縮Fbox（MAFbx）和MuRF1的表達。Akt和FoxO3增加了Atrogin-1、MuRF-1的表達，最終導致肌萎縮。

（三）核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路

NF-κB轉錄因子在骨骼肌中表達，并被炎癥因子激活，尤其是腫瘤壞死因子α（TNFα）。炎癥是肌肉萎縮和惡病質的有力誘因。NF-κB通過與一種稱為IκB的抑制蛋白家族結合，保持在非活性狀態(tài)。TNFα水平的升高誘導IκB激酶（IKKβ）復合物的激活，使IκB磷酸化，導致其泛素化和蛋白酶體降解。這將導致NF-κB的核易位和NF-κB介導的基因轉錄的激活。在肌肉中過度表達IKKβ的轉基因小鼠表現(xiàn)出嚴重的肌肉消瘦，這部分是由泛素連接酶MuRF1介導的，而不是atrogin 1介導的。相反，轉基因表達具有構成性活性的IκB突變體對NFκB的肌肉特異性抑制并未誘導明顯的表型，但去神經(jīng)支配萎縮明顯減少。NFκB p105/p50亞基缺失的小鼠可以部分抵抗后肢卸載引起的肌肉萎縮。然而，TNFα和促炎細胞因子的作用之一是誘導胰島素抵抗和抑制IGF1-Akt通路。因此，當NFκB信號發(fā)生改變時，Akt的磷酸化水平應該一直被監(jiān)測，因為Akt的抑制可能會導致肌肉萎縮。事實上，IKKβ條件敲除小鼠對肌肉萎縮具有抵抗性，但卻能激活Akt。IKKβ消融減少肌肉萎縮的意義以及這種作用依賴于Akt的程度尚不清楚。然而，這些發(fā)現(xiàn)強調了這兩條通路之間的交叉作用，需要進一步的研究來闡明IKKβNF-κB和Akt FoxO通路在肌肉萎縮中的各自作用。

二、結論

在過去的幾年里，人們對肌肉萎縮機制的理解有了很大的進步。這一進展的主要原因是確定了介導IGF-1信號的轉導途徑，特別是Akt及其主要下游效應因子mTOR的關鍵作用，mTOR控制蛋白質合成，F(xiàn)oxO3控制通過蛋白酶體和自噬/溶酶體系統(tǒng)的蛋白質降解。如前所述，骨骼肌蛋白質的合成與分解受到多條信號通路的調控，IGF-1/Akt/FoxO、IGF-1/Akt/mTOR、NF-κB、UPS途徑等介導的信號通路在調節(jié)肌肉萎縮中起重要作用。也為以后的通路控制肌肉和功能將提供有用的適應癥的藥物，以此防止肌肉萎縮。