復方芙蓉花葉提取物對大鼠感染創(chuàng)面愈合的影響

張容 劉少瓊 楊芳 蘭智華 付學源 李益麟

〔摘要〕 目的 探討復方芙蓉花葉提取物對大鼠感染創(chuàng)面愈合的作用及機制。方法 選用60只大鼠根據(jù)隨機數(shù)字表法分為空白組、模型組、慶大霉素組、復方芙蓉花葉組，每組15只。在每組大鼠近尾部脊柱旁制造一創(chuàng)面，除空白組外，其余3組大鼠創(chuàng)面均接種大腸埃希菌及表面葡萄球菌的混合菌，制作感染模型。待造模成功后，空白組和模型組予以凡士林紗條;慶大霉素組予以慶大霉素紗條;復方芙蓉花葉組予以復方芙蓉花葉提取物紗條換藥。干預后3、7、15 d觀察各組大鼠創(chuàng)面直徑;并采用HE染色觀察創(chuàng)面組織病理形態(tài)變化;利用ELISA法檢測創(chuàng)面組織中白介素-1（interleukin-1， IL-1）和酸性成纖維細胞生長因子（acidic fibroblast growth factor， aFGF）水平。結(jié)果 造模48 h后，各模型大鼠可見白色膿苔、明顯紅腫、大量滲出和膿液，提示造模成功。與空白組比較，模型組各時間點創(chuàng)面直徑均變大（P<0.05）;在干預后7、15 d，與空白組、模型組、慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組創(chuàng)面直徑明顯變?。≒<0.05）。HE染色結(jié)果示，干預后各時間點，模型組見較多中性粒細胞及淋巴細胞，復方芙蓉花葉組較其他3組炎癥細胞減少、肉芽組織增生、肌母細胞增多。ELISA檢測結(jié)果示，與空白組比較，模型組干預后3、7 d的IL-1含量增多（P<0.05）;干預后3、7 d，與模型組比較，復方芙蓉花葉組IL-1含量明顯減少（P<0.05）;干預后3、7、15 d，與慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組IL-1含量減少（P<0.05）。與空白組比較，模型組干預后15 d的aFGF含量降低（P<0.05）;干預后3、7、15 d，與模型組、慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組aFGF含量明顯增多（P<0.05）。結(jié)論 復方芙蓉花葉提取液可能通過控制感染創(chuàng)面組織中IL-1的水平以及上調(diào)創(chuàng)面組織中aFGF的表達，從而控制創(chuàng)面炎癥反應、使炎癥細胞和水腫減輕、促進肉芽組織增生、加快創(chuàng)面愈合時間。

〔關(guān)鍵詞〕 復方芙蓉花葉;感染創(chuàng)面;創(chuàng)面愈合;白介素-1;酸性成纖維細胞生長因子

〔中圖分類號〕R264? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.10.012

Effect of Compound Hibiscus Mosaic Extract on the Healing of Infected Wound in Rats

ZHANG Rong1， LIU Shaoqiong1*， YANG Fang1， LAN Zhihua2， FU Xueyuan1， LI Yilin1

（1. Department of Proctology， The First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang， Hunan 421000， China;

2. Department of Pathology， The First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang， Hunan 421000， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the mechanism of compound hibiscus mosaic ethyl acetate extract on wound healing in rats. Methods 60 rats were selected and randomly divided into blank group， model group， gentamicin group， and compound hibiscus mosaic group according to random digital tables， with 15 rats in each group. A wound was created near the tail spine of each group of rats， and except for the blank group， the other three groups were inoculated with a mixture of Escherichia coli and surface Staphylococcus to make an infection model. After successful molding， the blank group and the model group were given vaseline yarn， the gentamicin group was given gentamycin yarn， and the compound hibiscus mosaic group was given compound hibiscus mosaic extract yarn dressing. Rat wound diameters were observed at 3， 7 and 15 days after intervention. Wound histopathological morphology was observed by HE staining. Interleukin-1 （IL-1） and acid fibroblast growth factor （aFGF） levels were measured by ELISA. Results After 48 hours， white pus moss， significant redness， massive exudation and pus were observed in each model rats， suggesting the moulding was successful. Compared with the blank group， the wound diameter of the model group was larger at each time point （P<0.05）. Compared with blank group， model group and gentamicin group， the wound diameter of compound hibiscus mosaic group decreased significantly at 7 and 15 days after intervention （P<0.05）. The results of HE staining showed that there were more neutrophil and lymphocyte in the model group， less inflammatory cells， more granulation tissue and more myoblasts in the compound hibiscus mosaic group than in the other 3 groups. ELISA results showed that compared with the blank group， the level of IL-1 in the model group increased at the 3rd and 7th day after intervention （P<0.05）; compared with the model group， the level of IL-1 in the compound hibiscus mosaic group decreased significantly at the 3rd and 7th day after intervention （P<0.05）; after 3， 7， 15 days， compared with the gentamicin group， the content of IL-1 in compound hibiscus mosaic group was decreased （P<0.05）. Compared with the blank group， the aFGF content in the model group decreased after 15 days of intervention （P<0.05）. After 3， 7， 15 days， compared with model group and gentamicin group， the content of aFGF in compound hibiscus

mosaic group was significantly increased （P<0.05）. Conclusion? The compound hibiscus mosaic extract may control wound inflammation， reduce inflammatory cells and edema， promote granulation tissue proliferation and accelerate wound healing time by controlling IL-1 level and up-regulating aFGF expression in infected wound tissue.

〔Keywords〕 compound hibiscus mosaic; infected wound; wound healing; interleukin-1; acidic fibroblast growth factor

肛門直腸是消化道最末端，而肛腸疾病是常見的消化道疾病。在肛腸疾病流行病學調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，患病率男性（52.39%）和女性（46.57%），比一般常見疾病的高。由于發(fā)病部位特殊（肛周皮下脂肪和汗腺豐富，又是糞便的出口處），不易保持創(chuàng)面的清潔干燥，加之術(shù)中對肛緣皮膚黏膜的損傷，術(shù)后又伴隨著的局部組織的壞死和滲出，使創(chuàng)面易于感染，因此，防治傷口感染及促進傷口愈合成為必要。傷口愈合修復是一個復雜生物學過程，而中藥外治法是中醫(yī)肛腸疾病治療的特色之一，外治法包括外敷、熏洗、坐浴等。中藥復方制劑具有改善創(chuàng)面微循環(huán)、改善傷口周圍血供、加快炎癥吸收和肉芽上皮生長的作用，促進了創(chuàng)口的修復[2]。創(chuàng)傷愈合的各個階段都有生長因子的參與和調(diào)控，并且發(fā)揮著重要的作用[3]。例如，白介素-1（interleukin-1， IL-1）、酸性成纖維細胞生長因子（acidic fibroblast growth factor， aFGF）、巨噬細胞衍化生長因子、角化細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等。復方芙蓉花葉是根據(jù)中醫(yī)理論和中藥驗方理論配伍成的方劑，由芙蓉花葉、黃柏、地榆炭、大黃組成[4]。復方芙蓉花葉膏被本課題組應用于臨床多年，發(fā)現(xiàn)其有明顯促進傷口愈合的作用。本研究中的復方芙蓉花葉提取物是經(jīng)乙醇提取后乙酸乙酯萃取所得的提取物。復方芙蓉花葉的促愈依據(jù)是根據(jù)中醫(yī)學原理配伍而成：諸藥合用，共奏清熱解毒、行氣活血止血斂瘡之功效。但缺乏基礎(chǔ)實驗的支撐。因此，本研究就復方芙蓉花葉提取物促進大鼠感染創(chuàng)面愈合的可能機制開展實驗探索，為臨床提供新的思路和治療手段。

1 材料與方法

1.1? 實驗動物及分組

實驗使用SPF級SD大鼠60只（雌28只/雄32只），周齡為8～9周，體質(zhì)量（300±20） g，由南華大學動物實驗部提供。動物使用許可證號：SYXK（湘）2015-0001。實驗大鼠分籠適應性飼養(yǎng)1周，提供充足的水和食物，適宜的飼養(yǎng)環(huán)境（濕度50%左右和溫度25 ℃左右）。將60只大鼠根據(jù)隨機數(shù)字表法分為4組：空白組（n=15）、模型組（n=15）、慶大霉素組（n=15）、復方芙蓉花葉組（n=15），其中各組雌性大鼠7只、雄性大鼠8只。

1.2? 主要儀器和試劑

HS-S7220-C型電動石蠟切片機（沈陽恒松科技有限公司）;CX23型光學顯微鏡（日本奧林巴斯公司）;12621-188型低溫勻漿器（美國VWR公司）;5430R型小型臺式高速離心機（德國Eppendorf 公司）;ELx800型光吸收光酶標儀（美國BioTek公司）。

復方芙蓉花葉乙酸乙酯提取物（由本研究組實驗提取獲得）;硫酸慶大霉素注射液（規(guī)格：2 mL，8萬單位，廣州白云山天心制藥股份有限公司，批號：190525A）;10%水合氯醛（福州文萊生物科技有限公司，批號：20190924A）;0.9%氯化鈉溶液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：AD190415D2）;大腸桿菌和表皮葡萄球菌菌種（南華大學微生物實驗室）;10%福爾馬林固定液（廈門海標科技有限公司，批號：20190521II）;醫(yī)用石蠟（廣州井岡化工有限公司，批號：20190427）;蘇木精-伊紅染色劑（江蘇綠葉生物科技有限公司，批號：20190114）;IL-1 ELISA試劑盒（博士德生物工程有限公司，批號：11515901204）;aFGFELISA試劑盒（博士德生物工程有限公司，批號：719151211204）。

1.3? 創(chuàng)面感染模型建立

參照張坤等[5]研究中的造模方法建立大腸桿菌和表皮葡萄球菌創(chuàng)面感染大鼠模型。配置大腸桿菌和表皮葡萄球菌混合液，用無菌接種環(huán)取適量活化好的大腸桿菌和表皮葡萄球菌，洗入裝有滅菌生理鹽水的試管中，根據(jù)試驗的需要采用比濁法配制成含菌數(shù)107～108 CFU/mL的菌懸液備用。使用10%水合氯醛以0.3 mL/100 g劑量腹腔注射麻醉大鼠，待大鼠對疼痛等刺激無反應后將其置于實驗手術(shù)臺上。在大鼠靠近尾部脊柱旁脫毛并消毒，手術(shù)剪剪開皮膚，制造直徑為1.5 cm的圓形創(chuàng)面，再使用鑷子破壞皮下筋膜以及部分肌肉組織，以上操作遵循無菌操作原則。再將已配好的大腸桿菌和表皮葡萄球菌混合菌液取0.2 mL滴于模型組、慶大霉素組、復方芙蓉花葉組大鼠創(chuàng)面上，使創(chuàng)面被菌液侵潤;空白組大鼠創(chuàng)面無需接種菌液。再使用透明敷貼覆蓋，并觀察創(chuàng)面變化情況。48 h后，模型組、慶大霉素組、復方芙蓉花葉組大鼠創(chuàng)面上可見白色膿苔、明顯紅腫、大量滲出和膿液，而空白組大鼠創(chuàng)面未見明顯紅腫及滲出流膿，認為大鼠模型造模成功。見圖1。

1.4? 干預措施

各大鼠造模成功后，予以創(chuàng)面換藥干預15 d，生理鹽水沖洗創(chuàng)面后紗條覆蓋創(chuàng)面，再使用透明敷貼固定紗條和創(chuàng)面?？瞻捉M和模型組使用凡士林紗條，慶大霉素組使用硫酸慶大霉素注射液0.2 mL侵泡的紗條，復方芙蓉花葉組使用4 g/L復方芙蓉花葉乙酸乙酯提取物溶液侵泡的紗條。

1.5? 觀察指標

1.5.1? 記錄大鼠創(chuàng)面直徑變化于干預后3、7、15 d，用直尺測量各組大鼠創(chuàng)面直徑并記錄數(shù)值，單位為cm。

1.5.2? HE染色觀察創(chuàng)面組織病理學變化? 在干預后3、7、15 d，從每組大鼠中隨機取出的5只，采用脊椎脫臼法處死。在處死大鼠的創(chuàng)面上取大小約2 cm×0.5 cm×0.5 cm的組織，包含部分創(chuàng)面邊緣正常組織。經(jīng)固定、脫水、包埋、切片、脫蠟、水化、HE染色等步驟后在光學顯微鏡下觀察創(chuàng)面各時間點的組織形態(tài)學變化。

1.5.3? ELISA法檢測創(chuàng)面組織IL-1、aFGF水平? 大鼠處死即刻后于創(chuàng)面組織上取1 g新鮮全層組織，-80 ℃保存。將0.1 g組織在低溫勻漿器內(nèi)制成組織勻漿液，加入RIPA裂解液960 μL和苯甲基磺酰氟溶液40 μL反應30 min，再于低溫超速離心機內(nèi)離心（4 ℃，12 000 r/min，10min，離心半徑10 cm），留取上清液。使用ELISA法檢測上清液內(nèi)IL-1和aFGF。

1.6? 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0對結(jié)果進行統(tǒng)計分析，使用GraphPad Prism 8繪制結(jié)果統(tǒng)計圖。體外計量資料采用“x±s”表示。所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，當數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊時，采用ANOVA分析，多重比較采用LSD法;反之采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.2? 各組大鼠創(chuàng)面直徑比較

與干預后3 d比較，干預后7、15 d各組創(chuàng)面直徑均逐漸變?。≒<0.05）。與空白組比較，模型組各時間點創(chuàng)面直徑均變大（P<0.05），提示造模成功;與空白組比較，慶大霉素組各時間點創(chuàng)面直徑均變大（P<0.05）;復方芙蓉花葉組干預后3 d的創(chuàng)面直徑變大（P<0.05），干預后7、15 d的創(chuàng)面直徑變?。≒<0.05）。與模型組比較，慶大霉素組各時間點創(chuàng)面直徑差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;復方芙蓉花葉組干預后3 d的創(chuàng)面直徑差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），干預后7、15 d的創(chuàng)面直徑變?。≒<0.05）。與慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組干預后3 d的創(chuàng)面直徑差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），干預后7、15 d的創(chuàng)面直徑變?。≒<0.05）。見表1。

2.3? 各組大鼠創(chuàng)面組織病理學改變

干預后3 d，空白組中心粒細胞及淋巴細胞數(shù)量較少;其余3組中性粒細胞及淋巴細胞數(shù)量仍較多。干預后7 d，空白組中性粒細胞數(shù)量偏多，可見少量小血管增生;模型組中性粒細胞數(shù)量仍明顯偏多，血管增生不明顯;慶大霉素組中性粒細胞及淋巴細胞數(shù)量增多，可見間質(zhì)水腫;復方芙蓉花葉組中性粒細胞以及淋巴細胞數(shù)量同樣減少，可見纖維增生玻變;干預后15 d，空白組中性粒細胞數(shù)量明顯減少，可見明顯肉芽組織增生;模型組中性粒細胞以及淋巴細胞數(shù)量減少，可見血管及肉芽增生;慶大霉素組中性粒細胞及淋巴細胞數(shù)量減少，可見部分血管及肉芽增生;復方芙蓉花葉組淋巴細胞明顯減少，可見肌纖維母細胞增多。見圖2。

2.4? 各組創(chuàng)面組織IL-1、aFGF含量

與干預后3 d比較，干預后15 d各組IL-1含量均下降（P<0.05）。與干預后7 d比較，干預后15 d復方芙蓉花葉組的IL-1含量下降（P<0.05）。與空白組比較，模型組干預后3、7 d的IL-1含量增多（P<0.05），干預后15 d的IL-1含量變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;慶大霉素組各時間點IL-1含量增高（P<0.05）;復方芙蓉花葉組各時間點IL-1含量變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與模型組比較，慶大霉素組干預后7 d的IL-1含量增高（P<0.05），干預后3、15 d的IL-1含量變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;復方芙蓉花葉組干預后3 d的IL-1含量降低（P<0.05），干預后7、15 d的IL-1含量變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組干預后3、7、15 d的IL-1含量均降低（P<0.05）。見圖3。

與干預后3 d比較，干預后7、15 d模型組及復方芙蓉花葉組的aFGF含量均升高（P<0.05），干預后15 d空白組的aFGF含量升高（P<0.05）;與干預后7 d比較，干預后15 d空白組的 aFGF含量升高（P<0.05）。與空白組比較，模型組及慶大霉素組干預后3、7 d的aFGF含量變化差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但干預后15 d的aFGF含量均降低（P<0.05）;復方芙蓉花葉組干預后3、15 d的aFGF含量變化差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），干預后7 d的aFGF含量升高（P<0.05）。與模型組比較，慶大霉素組干預后3、7 d的aFGF含量變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），干預后15 d的aFGF含量降低（P<0.05）;復方芙蓉花葉組各時間點的aFGF含量均升高（P<0.05）。與慶大霉素組比較，復方芙蓉花葉組各時間點的aFGF含量均升高（P<0.05）。見圖4。

3 討論

復方芙蓉花葉提取物主要由芙蓉花葉、黃柏、地榆炭、大黃經(jīng)過乙醇提取后，再經(jīng)乙酸乙酯萃取制成。君藥芙蓉花葉，又稱木芙蓉葉，味微辛涼，能涼血解毒、消腫止痛，《本草綱目·木部》謂之“清肺涼血，散熱解毒，消腫排膿止痛”[6]。佐藥黃柏味苦，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡之功效，《用藥心法》謂之“治瘡痛不可忍者”[7]。地榆性味苦、酸、澀、微寒，能涼血止血、解毒，《藥品化義·卷二》謂之“解諸熱毒癰”[8]。生大黃性味苦、寒，能行瘀破積、清熱解毒，《日華子本草》謂之“通宣一切氣，調(diào)血脈，利關(guān)節(jié)，泄雍滯、水氣”[9]。諸藥合用，共奏清熱解毒、行氣活血、止血斂瘡之功效。

肛周疾病術(shù)后創(chuàng)面多為感染創(chuàng)面，創(chuàng)面在常見的細菌為大腸桿菌和葡萄球菌[10]，因此，本研究造模時采用大腸桿菌和表皮葡萄球菌混合液進行感染創(chuàng)面。同時由于大鼠肛周較小，不便于觀察和取創(chuàng)面組織，故本研究于大鼠尾部脊柱旁上制造創(chuàng)面。慶大霉素是常見的抗菌藥物，在創(chuàng)面組織愈合中有一定促愈作用[11]，故將慶大霉素作為陽性對照，對比了解復方芙蓉花葉的抗菌作用。凡士林紗條是常見的創(chuàng)面?zhèn)诜罅希芏嘌芯勘砻?，凡士林具有密封?chuàng)面以及一定的促進傷口愈合作用[12-13]。將凡士林紗條用于空白組和模型組，不僅能觀察細菌在感染模型中的特性，同時模型組還能作為實驗的陰性對照。

炎癥在創(chuàng)面愈合中起著至關(guān)重要的作用[14]，其中IL-1是啟動抗菌炎癥反應的關(guān)鍵因子，能刺激多種免疫細胞聚集，同時抵御感染[5，15]。炎癥在一定程度上對創(chuàng)面愈合能起到積極作用，若炎癥水平過高會造成局部組織壞死、創(chuàng)面缺氧，最終導致創(chuàng)面愈合延遲[16]。IL-1不僅具有啟動炎癥作用，還能刺激血小板生長因子等細胞因子的產(chǎn)生，在組織修復中起作用[17]。本研究在不同時間點對各組創(chuàng)面組織中IL-1含量監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)愈合早期各組大鼠IL-1含量最高（P<0.05），隨著干預措施的不斷進行，各組大鼠的IL-1水平逐漸控制在一定水平內(nèi)。并且復方芙蓉花葉組較模型組和慶大霉素組在調(diào)控IL-1水平更優(yōu)（P<0.05）。因此，推測復方芙蓉花葉能有效調(diào)控炎性因子水平，從而促進創(chuàng)面愈合。這也可能是復方芙蓉花葉抗菌促愈的機制之一。

aFGF是目前成纖維細胞生長因子中，能與所有受體蛋白有較強親和力的一種[18]。研究[19]表明，aFGF的促進創(chuàng)面修復作用不僅與其受體、酸堿性以及電荷有關(guān)，還與其疏水性、表面改性比、細胞因子激活等多方面有關(guān)，從而產(chǎn)生強大的修復作用。aFGF通過促進上皮細胞的增殖，促進創(chuàng)面的上皮化;同時通過調(diào)控創(chuàng)面組織中膠原蛋白和成纖維細胞形成[20]，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖分化，進而促進新生毛細血管形成，加速肉芽組織生長，達到組織修復和創(chuàng)面愈合作用[21]。本研究中在不同時間點上復方芙蓉花葉組大鼠創(chuàng)面組織中aFGF一直維持高水平狀態(tài)（P<0.05），有利于促進創(chuàng)面成纖維細胞有絲分裂，刺激創(chuàng)面血管形成，從而加快創(chuàng)面愈合。這也是復方芙蓉花葉促愈的可能機制。

本實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)慶大霉素組的創(chuàng)面愈合效果最差、IL-1水平較高和aFGF水平較低（P<0.05）。近年表皮葡萄球和大腸桿菌對各種抗生素的耐藥性呈逐年增高的趨勢[22]。由于實驗前未對所選的菌株進行耐藥性測試，故可能實驗所選用菌株中有耐藥性菌株存在。同時盡管實驗中使用固定濃度的慶大霉素浸泡紗條，但局部敷貼于創(chuàng)面，無法測定創(chuàng)面對慶大霉素的吸收和滲透情況，可能造成慶大霉素實際作用于創(chuàng)面的劑量不足，這也是本研究的不足之處?；谝陨弦蛩貙е聭c大霉素在本次實驗中對創(chuàng)面感染未能有效控制。謝朝云等[23]將慶大霉素外用于骨科感染傷口上發(fā)現(xiàn)多重耐藥的大腸桿菌，從而導致傷口難以愈合。這也可能是導致慶大霉素組的創(chuàng)面愈合差、IL-1水平較高和aFGF水平偏低的原因。

綜上所述，復方芙蓉花葉能有效的減輕大鼠感染創(chuàng)面水腫，促進肉芽組織增生，加快創(chuàng)面愈合時間。復方芙蓉花葉可能通過控制感染創(chuàng)面組織中IL-1的含量，有效調(diào)控炎癥反應，同時還可上調(diào)創(chuàng)面組織中aFGF的表達，促進創(chuàng)面愈合以及纖維化。本研究僅探討了IL-1和aFGF水平，仍需后續(xù)研究不斷證實復方芙蓉花葉促進感染創(chuàng)面愈合的可能機制。

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