哮喘患者痛覺異常的神經(jīng)影像學研究

魏翔宇，陳 慧，詹松華

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院放射科，上海 201203）

哮喘患者以呼吸困難為主要不適，既往研究多從通氣功能、氣道炎癥、免疫調(diào)節(jié)等方面探討針刺治療哮喘的作用［1］，而有關(guān)針刺治療哮喘的中樞機制研究未見報道。近期研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者存在初級感覺運動皮質(zhì)、前額葉、顳葉等腦區(qū)自發(fā)活性的異常［2］。考慮到哮喘患者以呼吸困難為主要不適，以及以上腦區(qū)在調(diào)節(jié)呼吸運動、疼痛感知中的作用，本研究提出假說：哮喘患者的呼吸困難感受可能影響其疼痛感知，呼吸困難與疼痛感知的中樞機制可能存在交叉關(guān)系，針刺通過調(diào)控患者痛覺相關(guān)腦區(qū)，間接起到改善患者呼吸困難的作用。大椎、風門、肺俞是治療哮喘的經(jīng)典穴位，低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）是反映局部大腦自發(fā)活性的有效方法。故本研究以大椎、風門、肺俞為目標穴位，觀察受試者針刺前后ALFF 值的差異、哮喘患者與健康受試者電針后針感視覺模擬評分（針感評分）差異，以及針感評分與腦功能變化之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募的受試者均來自2019 年9 月至2020 年6 月間我院呼吸科門診，其中30 例哮喘患者為觀察組，與哮喘患者年齡、性別、受教育年限相匹配的30 例健康受試者為對照組。本研究通過我院倫理委員會批準（倫理號：2019-766-121-01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①確診支氣管哮喘且近2 周內(nèi)未出現(xiàn)急性發(fā)作。②年齡18～60 歲，男女不限，右利手。③近1 個月未行針刺治療。④能夠接受電針干預并完成MRI 掃描。排除標準：①近1個月內(nèi)有發(fā)熱、咳嗽或服用鎮(zhèn)靜藥物史。②合并肺部感染、腫瘤或慢性阻塞性肺疾病。③伴失眠、頭痛等神經(jīng)精神癥狀。④幽閉恐懼癥或體內(nèi)安裝心臟起搏器。⑤哮喘控制測試（asthma control test，ACT）評分＜15 分，考慮為哮喘急性發(fā)作或控制不佳。

1.3 針刺操作 選用一次性不銹鋼針灸針（0.35×40 mm，華佗牌）和SDZ-Ⅱ型電子針療儀（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司），所有針刺操作由同一位有3 年以上經(jīng)驗的針灸師完成。穴位定位依據(jù)腧穴定位國家標準［3］：大椎，人體后正中線上，C7棘突下凹陷中；風門，背部T2棘突下，后正中線旁開1.5 寸；肺俞，背部T3棘突下，后正中線旁開1.5 寸。定位消毒后進針，采用平補平瀉手法，以患者產(chǎn)生酸、麻、痛、傳遞感等為得氣標志，并記錄受試者針感評分。得氣后，于肺俞、風門連接導線，電針維持得氣。使用連續(xù)波，頻率2 Hz，電針30 min。

1.4 MRI 掃描 采用聯(lián)影uMR780 3.0 T MRI 機，32 通道相控陣線圈。受試者進入機房后，頭戴降噪耳機，閉目保持清醒。T1WI 結(jié)構(gòu)像主要參數(shù)：TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，層厚1 mm，翻轉(zhuǎn)角10°，視野256 mm×256 mm，層數(shù)192。fMRI 主要參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 30 ms，層厚3.5 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，視野224 mm×224 mm，層數(shù)33，矩陣64×64。行全腦橫斷面掃描，平行于前后聯(lián)合（AC-PC）線，包括小腦和腦干，每次掃描前空掃5 次。每期掃描時間均為8 min（分別于受試者電針前后各掃描1 期），共240 個時間點。

1.5 數(shù)據(jù)處理 采用DPABI 工具箱（http：//rfmri.org/dpabi）對數(shù)據(jù)進行預處理。主要步驟：①圖像格式轉(zhuǎn)換。將DICOM 格式原始圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式，剔除前10 個時間點的數(shù)據(jù)，避免初始信號不穩(wěn)定的影響。②時間層校正。對原始圖像同一時間點內(nèi)不同層面的掃描時間差進行校正。③頭動校正。將所有時間點的數(shù)據(jù)與第一時間點收集的數(shù)據(jù)進行空間對齊，以獲得掃描時間序列中受試者的頭部運動參數(shù)。④圖像配準及標準化。配準后的圖像標準化至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間，重采樣大小為3 mm×3 mm×3 mm。⑤去線性漂移及帶通濾波（0.01～0.08 Hz）。⑥ALFF 分析在濾波之前進行，首先以全寬半高為6 mm×6 mm×6 mm 高斯核進行空間平滑，最后得到標準化ALFF 值用于后續(xù)分析。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用DPABI 軟件對2 組ALFF值行獨立樣本t 檢驗，以年齡、性別、受教育年限為協(xié)變量，行FDR 多重比較校正（單體素水平P=0.01），以校正后P＜0.01、簇體積>10 個連續(xù)體素表示腦區(qū)有顯著差異。臨床資料采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差表示。2 組性別構(gòu)成比行χ2檢驗，平均年齡、受教育年限、針感評分行獨立樣本t 檢驗。最后提取2 組間差異腦區(qū)ALFF 值，并與受教育年限、病程、針感評分行Pearson 相關(guān)性分析，同時分析針感評分與年齡、受教育年限、病程、ACT評分的相關(guān)性，顯著性水平設(shè)置為P＜0.05（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1 2 組人口學及臨床資料比較（表1）2 組年齡、性別構(gòu)成比、受教育年限，以及電針后酸、麻、傳遞針感評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），2 組電針后疼痛評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組人口學及臨床資料比較

2.2 2 組電針干預前后ALFF 值比較（表2）2 組電針前比較，觀察組較對照組左側(cè)額上回ALFF 值降低，右側(cè)額下回、右側(cè)中央前回ALFF 值升高（圖1）；2 組電針后即刻比較，觀察組較對照組雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回、右側(cè)額下回ALFF 值升高，右側(cè)枕中回ALFF 值降低（圖2）。對照組電針后與電針前比較，右側(cè)中央前回、右側(cè)中央后回ALFF 值升高（圖3）；觀察組電針后與電針前比較，左側(cè)額中回、雙側(cè)額上回ALFF 值升高（圖4）。

圖1 2 組電針前低頻振蕩振幅（ALFF）值比較，觀察組左側(cè)額上回ALFF 值降低（a），右側(cè)額下回（b）、右側(cè)中央前回（c）ALFF 值升高 圖2 2 組電針干預后即刻ALFF 值比較，觀察組雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回、右側(cè)額下回（a）ALFF 值升高，右側(cè)枕中回（b）ALFF 值降低 圖3 對照組電針前后ALFF 值比較，右側(cè)中央前回（a）、右側(cè)中央后回（b）ALFF 值升高 圖4 觀察組電針前后ALFF 值比較，左側(cè)額中回（a）、雙側(cè)額上回（b）ALFF 值升高（L：左側(cè)；R：右側(cè)；紅-黃色表示ALFF 值升高的腦區(qū)，藍-綠色表示ALFF 值降低的腦區(qū)）

表2 2 組電針干預前后ALFF 值比較

2.3 2 組相關(guān)性分析 觀察組疼痛評分與病程呈負相關(guān)（r=-0.604，P=0.002）（圖5），2 組電針后差異腦區(qū)的ALFF 值與年齡、病程、受教育年限、ACT 評分、針感評分之間未見顯著相關(guān)性。

圖5 觀察組疼痛評分與病程的相關(guān)性分析，兩者呈負相關(guān)（r=-0.604，P=0.002）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，電針大椎、風門、肺俞穴時，觀察組疼痛評分較對照組低，相關(guān)分析顯示病程與疼痛評分呈負相關(guān)，初步證實了本研究開始提出的假設(shè)，即哮喘患者較正常人對針刺痛感耐受更高，且疼痛評分隨病程增加而降低。電針后觀察組ALFF 值升高的腦區(qū)主要集中在雙側(cè)額葉，以右側(cè)前額葉皮質(zhì)為著，尤其是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。研究表明，知覺壓力與額上回較高的自發(fā)活性呈正相關(guān)，而過高的知覺壓力通常來自受試者的焦慮、抑郁等負面情緒［4］。此外，左側(cè)額上回在慢性疼痛相關(guān)的認知活動中扮演關(guān)鍵角色［5］。本研究表明，哮喘患者在長期應對呼吸困難的過程中，伴隨著對疼痛應激的慢性化，將對呼吸困難壓力的適應轉(zhuǎn)化為對疼痛的耐受，并表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)較高的自發(fā)活性。額中回在調(diào)控注意網(wǎng)絡(luò)方面起著重要作用，并在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)之間的相互聯(lián)系中扮演中介角色［6-7］。以往研究發(fā)現(xiàn)，刺激額中回可提高受試者的注意力［5］。本研究中，電針后哮喘患者右側(cè)額中回ALFF 值升高，可能與患者對針刺具有較高的治療期望相關(guān)。需要注意的是，對照組電針后，軀體感覺運動區(qū)自發(fā)活性升高。這與2 組電針前比較的結(jié)果相似，即哮喘患者中央前回ALFF 值升高。筆者分析后認為，以右側(cè)中央前回為代表的初級感覺運動皮質(zhì)，參與了呼吸困難與疼痛的雙重應答。盡管哮喘患者并不以疼痛為主訴，但呼吸困難已影響到患者的痛覺感知。呼吸困難是生理、心理和外部復雜環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。來自感覺感受器的傳入信息與來自脊髓、腦干的呼吸運動指令一起在大腦初級運動皮質(zhì)進行整合，與疼痛感覺類似，呼吸困難也包括3 層不同的獨立維度，即感覺、情緒和認知［8］。因此，服務于疼痛和呼吸困難的神經(jīng)結(jié)構(gòu)存在重疊區(qū)域［9］。一項心衰患者的腦功能研究發(fā)現(xiàn)，呼吸困難與中央前回的激活呈正相關(guān)［10］。因此，用于理解疼痛的神經(jīng)生理學方法同樣適用于哮喘等呼吸困難為主要表現(xiàn)的疾病。提示呼吸困難的治療策略應與疼痛的治療策略相似。本研究電針后觀察組右側(cè)枕中回的ALFF 值降低。枕葉皮質(zhì)血管密度較高，在慢性阻塞性肺疾病和長期吸煙的患者群體中，枕葉皮質(zhì)厚度降低［11］。然而，單次干預難以證實針刺對枕葉及尾狀核自發(fā)活性具有穩(wěn)定影響，因此這些變化的意義需經(jīng)多次治療后加以驗證。

本研究的不足之處：①出于安全考慮，未在哮喘患者呼吸困難狀態(tài)下進行針刺，同時單次針刺目的主要在于測試受試者的痛閾，尚無法起到理想的治療作用，進而反映哮喘患者與健康群體對針刺的痛感有不同的反應。因此，現(xiàn)階段研究結(jié)果，無法得出“針刺通過調(diào)節(jié)痛覺干預哮喘”的相關(guān)結(jié)論，尚需進一步研究證實。②納入的受試者，哮喘病情經(jīng)控制后相對穩(wěn)定，這可能掩蓋了針灸治療的獨立作用。在今后研究中，將繼續(xù)納入更多的哮喘患者，并進行全治療周期的觀察，以完善研究結(jié)論。

綜上所述，本研究首次對哮喘患者的呼吸困難及其與疼痛之間的關(guān)系展開研究，并通過電針方法發(fā)現(xiàn)了哮喘患者的痛覺異常，分析了其潛在的中樞機制，為今后治療哮喘提供了新的神經(jīng)生理學思路和理論依據(jù)。