細(xì)胞因子在Graves病中的表達(dá)研究進(jìn)展

文/張非凡，梁翠格

1 Graves病與細(xì)胞因子的關(guān)系

Th1與Th2細(xì)胞與GD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Th1細(xì)胞主要調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答,可分泌IL-2、IFNγ等細(xì)胞因子。Th2細(xì)胞對(duì)Th1細(xì)胞增殖具有抑制作用，能夠分泌IL-4、IL-5等細(xì)胞因子,介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。另外Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子也參與GD的免疫應(yīng)答過程。Graves病時(shí)Th1/Th2免疫反應(yīng)平衡偏移，必將導(dǎo)致患者體內(nèi)各類細(xì)胞因子表達(dá)水平改變[1]。

2 細(xì)胞因子的種類及其作用

細(xì)胞因子是在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用的小分子蛋白質(zhì)，由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生，如免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和各種基質(zhì)細(xì)胞，并通過自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌途徑作為免疫調(diào)節(jié)劑。細(xì)胞因子可根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為白細(xì)胞介素（Interleukin，IL），集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF），腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF），干擾素（Interferon，IFN），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族等。在宿主反應(yīng)中的感染、免疫反應(yīng)、炎癥、腫瘤、創(chuàng)傷、繁殖等病理生理過程中，細(xì)胞因子通過與相關(guān)受體結(jié)合起作用，調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫之間的平衡，參與細(xì)胞的增殖、分化、代謝及凋亡等過程。一些細(xì)胞因子甚至可增強(qiáng)或抑制其他細(xì)胞因子的功能而發(fā)揮作用[2]。

2.1 白細(xì)胞介素

指由活化的單核/巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，它們作用于淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或其他細(xì)胞，負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞，聯(lián)絡(luò)細(xì)胞群的相互作用，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起很重要作用。

2.1.1 白介素-2（IL-2）

研究發(fā)現(xiàn)GD患者IL-2受體α亞單位（IL2RA）基因啟動(dòng)子DNA低甲基化可能與其表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，從而參與了兒童和青少年GD的發(fā)病機(jī)制[3-4]。甲狀腺眼病是一種眼眶炎癥狀態(tài)，通常發(fā)生在GD中。西羅莫司(雷帕霉素)可以作用于淋巴細(xì)胞，降低其對(duì)IL-2的敏感性[5]，常被用于治療GO的纖維化后遺癥。

2.1.2 白介素-6（IL-6）

IL-6在B細(xì)胞分化和T細(xì)胞增殖中起主要作用，IL-6及其受體的產(chǎn)生和失調(diào)與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)老年甲狀腺腫大和甲亢患者IL-2、IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)水平明顯升高，而有甲狀腺腫大、甲亢和突眼癥狀的老年患者IL-6的表達(dá)水平明顯高于無突眼者[6]。Milani等通過研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)和明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)都伴有IL-6水平升高[7]。Maklakova等在探討免疫調(diào)節(jié)蛋白(α-2-MG等)在GD發(fā)病機(jī)制中的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)GD發(fā)病或復(fù)發(fā)時(shí)血中IL-6、IL-8、LF、α-2-MG水平升高，治療過程中IL-6等細(xì)胞因子及α-2-MG水平下降[8]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抑制IL-6的水平可作為治療GD的另一途徑，例如，姜黃素可劑量和時(shí)間依賴性地抑制IL-1mRNA和β誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的合成，包括IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和細(xì)胞間黏附分子-1mRNA和蛋白水平，從而用于GO的治療[9]。

2.1.3 白介素-10（IL-10）

IL-10是由CD4+ Th2輔助細(xì)胞亞群，單核細(xì)胞，T/B淋巴細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞和某些非淋巴細(xì)胞分泌的一種抑炎性細(xì)胞因子，可抑制Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、炎性細(xì)胞的遷移和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，并參與炎性和免疫反應(yīng)，在細(xì)胞免疫和體液免疫中起重要作用。

B10細(xì)胞是一類能夠分泌IL-10進(jìn)行負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的B細(xì)胞亞群，在炎癥與免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究表明B10細(xì)胞能夠通過分泌IL-10對(duì)Th2細(xì)胞進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，進(jìn)而影響TRAb的生成，從而參與GD的病理進(jìn)程[10]。有學(xué)者通過對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病的淚液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)淚液中IL-10的表達(dá)水平顯著上升[11]。

2.1.4 白介素-21（IL-21）

IL-21最初認(rèn)為IL-21僅由CD4 + T細(xì)胞產(chǎn)生，近年來發(fā)現(xiàn)也可由Th17細(xì)胞和NK T細(xì)胞產(chǎn)生，表明其可以在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起作用。

研究發(fā)現(xiàn)IL-21能夠促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向TH17細(xì)胞分化以及減少Treg細(xì)胞的分化，提示IL-21在GD患者的免疫反應(yīng)與病理進(jìn)程中起到了一定的作用[12]。研究人員發(fā)現(xiàn)IL-21濃度與TPOAb、TGAb、TRAb呈正相關(guān)，提示IL-21參與了AITD的發(fā)生發(fā)展，調(diào)節(jié)IL-21水平可能是一種有前景的AITD治療方法[13]。

2.2 腫瘤壞死因子（TNF-α）

有研究發(fā)現(xiàn)GD患者組織與淚液中TNF-α表達(dá)水平增加[14]。通過對(duì)72例GD患者血清進(jìn)行ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，GD患者血清TNF-α的兩個(gè)可溶性受體sTNF-R1與sTNF-R2顯著增高，并且與血清FT3、FT4、TRAb的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)[15]。

2.3 干擾素（IFN）

IFN-γ作為Th1型細(xì)胞因子主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答。Zdor等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論是GD還是甲狀腺功能亢進(jìn)癥，均可觀察到血清及甲狀腺組織中IFN-γ水平顯著升高，提示IFN-γ表達(dá)水平的顯著增加對(duì)GD的病理進(jìn)程起到了至關(guān)重要的作用[16]。IFN-α在先天免疫和后天免疫中均具有生物學(xué)功能，IFN-α的失衡會(huì)破壞免疫耐受并增加病理性自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)，從而繼而促進(jìn)AITD的發(fā)展[17]。

2.4 趨化因子

趨化因子是一種由細(xì)胞分泌的具有化學(xué)趨化活性的細(xì)胞因子，廣泛參與了炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)進(jìn)程。

He等人通過對(duì)78例GD患者的研究發(fā)現(xiàn)，Th1趨化因子CXCL10參與了GD病人功能障礙的初始階段，而Th2趨化因子CCL2表達(dá)水平的增加可能反映了GO的活動(dòng)度[18]。Antonelli等研究發(fā)現(xiàn)GD患者的血清CXCL10水平升高,在復(fù)發(fā)性或新診斷的甲狀腺功能亢進(jìn)的患者中，GD的活躍期與血清CXCL10的升高相關(guān)。未經(jīng)治療的GD和未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥復(fù)發(fā)患者的趨化因子水平相似，這表明循環(huán)趨化因子升高與GD的活動(dòng)期相關(guān)[19]?，F(xiàn)有研究表明通過甲狀腺內(nèi)注射地塞米松治療，可以降低外周血CCL2水平來抑制外周血Th2細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，部分解釋了甲狀腺內(nèi)注射地塞米松治療對(duì)GD預(yù)防復(fù)發(fā)的作用機(jī)制[20]。

3 小結(jié)

GD的發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子的表達(dá)密切相關(guān)，而這些細(xì)胞因子也從各個(gè)方面發(fā)揮作用，參與免疫應(yīng)答。現(xiàn)階段，細(xì)胞因子越來越多地被應(yīng)用于臨床及科研中，挖掘這些細(xì)胞因子的更深層秘密，將為探索GD甚至AITD的新型治療方案提供無限可能。