腎移植后馬爾尼菲籃狀菌感染

章 鶯 劉光軍 余獻平 陳江華

病史摘要

現(xiàn)病史45歲男性,因“同種異體腎移植術后3年余,發(fā)熱10d”于2020-10-23入院。

患者因“慢性腎功能衰竭”于2017-09-17在浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院行“左腎移植術”。術后患者長期服用“他克莫司(FK506)2～3.5 mg 2次/d、麥考酚鈉腸溶片 360～540 mg 2次/d、潑尼松片10～20 mg 1次/d”治療,血清肌酐(SCr)波動在140～150 μmol/L,FK506血藥濃度在正常范圍內(nèi)。2020-10-13患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達39.5℃,伴寒戰(zhàn),稍有咳嗽,無明顯咳痰,無惡心、嘔吐,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急、尿痛等?；颊叻裾J禽類、動物、發(fā)熱病人、流感等傳染病人接觸史,否認高危地區(qū)旅游史。至外院就診查血白細胞8.9×109/L、中性粒細胞86.9%、SCr 190 μmol/L、超敏C反應蛋白75.8 mg/l,胸部CT檢查提示:右肺散在少許感染,右下肺結節(jié)伴空洞形成,建議抗炎治療后復查。兩肺散在多發(fā)細小結節(jié),予靜脈滴注“頭孢曲松”等藥物1周余后仍有發(fā)熱。為進一步治療,2020-10-23因“發(fā)熱待查,腎移植術后”入院。病程中患者精神、食欲欠佳,睡眠尚可,大便正常,尿量基本正常,體重較前減輕(具體不詳)。

既往史高血壓病史數(shù)年,自行口服降壓藥物(具體不詳),近2月血壓正常,已自行停藥。2年余前因“移植腎動脈近端重度狹窄”在我院行“移植腎動脈支架植入術”?；橛泛图易迨窡o殊。

個人史出生于臺州市椒江區(qū),并成長和長期居住于此,工人,無疫區(qū)留居史,無禽類、動物等接觸史。

體格檢查體溫36.8℃,脈搏113次/min,呼吸20次/min,血壓106/65 mmHg,身高168 cm,體重48.5 kg,體質(zhì)量指數(shù)17.1 kg/m2。正常面容,全身無皮疹潰瘍,淺表淋巴結未及明顯腫大,肺部聽診呼吸音增粗,心臟查體未及明顯異常。移植腎區(qū)無壓痛。雙下肢無水腫。

血液檢查

血常規(guī) 白細胞7.1×109/L,中性粒細胞比例94.2%,淋巴細胞比例4.8%,血紅蛋白 115 g/L。

血生化 白蛋白 29.4 g/L,SCr 158 μmol/L,尿酸 478 μmol/l,余肝功能、血脂及電解質(zhì)正常。

炎癥指標 超敏C反應蛋白 78.4 mg/L,降鈣素原 0.94 ng/ml。

淋巴細胞亞群 輔助性T細胞51個/μl, 殺傷性T細胞 108個/μl,自然殺傷細胞 14個/μl,B細胞 25個/μl。

藥物濃度 FK506谷濃度2.9 ng/ml。

β-1,3-D葡聚糖<10 pg/ml,曲霉菌半乳甘露聚糖 0.14 μg/L。

外周血培養(yǎng)(需養(yǎng)、厭氧):陰性。

外周血二代測序檢測 馬爾尼菲籃狀菌(序列數(shù):18726)。

尿液檢查尿蛋白質(zhì)+,尿蛋白肌酐比值0.63 g/g,尿紅細胞 0.4/μl,尿白細胞5/μl,管型 0/μl。

影像學檢查胸部CT平掃:右肺下葉斑片結節(jié)狀軟組織影,建議結合臨床及增強CT檢查。兩肺多發(fā)結節(jié),右側細支氣管炎及輕度間質(zhì)性炎癥。左下肺纖維灶(圖1)。移植腎B超:移植腎動脈支架植入術后,支架局部血流通暢,移植腎內(nèi)血流灌注佳。

圖1 2020-10-26肺部CT:右肺下葉斑片結節(jié)狀軟組織影,兩肺多發(fā)結節(jié),右側細支氣管炎及輕度間質(zhì)性炎癥;左下肺纖維灶

診療分析病史特點:(1)中年男性;(2)腎移植術后3年余;(3)長期服用免疫抑制劑;(4)淋巴細胞亞群數(shù)量均偏低; (5)肺部存在病灶; (6)外院三代頭孢治療1周余效果不佳；(7)外周血二代測序結果提示馬爾尼菲籃狀菌。綜上,該患者需考慮腎移植術后合并肺部馬爾尼菲籃狀菌感染。

最后診斷(1)肺馬爾尼菲籃狀菌病;(2)同種異體腎移植術后;(3)移植腎動脈支架植入術后。

治療及隨訪患者起病前三聯(lián)抗排異方案為潑尼松片(10 mg,1次/d)、FK506(2 mg,12h/次)、麥考酚鈉腸溶片(360 mg,12h/次)。入院后停麥考酚鈉腸溶片,口服潑尼松片改為甲潑尼龍針40 mg 1次/d靜脈滴注,后逐漸減量并于2020-11-05改為潑尼松片20 mg 1次/d口服。2020-10-28根據(jù)血藥濃度將FK506減量為1 mg 12h/次。2020-10-27外周血二代測序結果回報后患者開始接受兩性霉素B針劑靜脈滴注治療,劑量從 10 mg/d逐步增至25 mg/d,2020-11-10停藥后改為伏立康唑片200 mg 12h/次口服抗真菌治療。2020-11-12出院后予潑尼松片15 mg 1次/d、FK506 0.5 mg 12h/次、麥考酚鈉腸溶片180 mg 12h/次和伏立康唑膠囊200 mg 12h/次口服治療。隨訪期間患者體溫、炎癥指標和免疫功能等逐漸恢復,肺部病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)(圖2～4),密切監(jiān)測腎功能、FK506血藥濃度等,根據(jù)結果調(diào)整治療方案。2021-05-13末次隨訪后停伏立康唑片。

圖2 2020-12-23復查肺部CT:對照前片,右肺下葉病灶氣體吸收;兩肺散在炎癥,部分較前稍吸收;兩肺少許纖維增殖灶

圖3 隨訪期間患者體溫、血常規(guī)、腎功能、血清FK506濃度及炎癥指標變化SCr:血清肌酐;hs-CRP:超敏C反應蛋白;FK506:他克莫司

圖4 隨訪期間患者免疫功能變化

討 論

流行病學及病原學特點馬爾尼菲籃狀菌,以往稱為馬爾尼菲青霉菌,是一種青霉菌屬的侵襲性深部溫度雙相致病菌,常見于東南亞地區(qū)以及中國南部地區(qū)(廣東、廣西等)[1]。最早是1956 年由Capponi等[2]首次在越南竹鼠身上分離得到的,并于1959年被正式命名。1973年報道的首例人類自然感染馬爾尼菲籃狀菌的病例,是一位患有霍奇金病的駐東南亞地區(qū)的美國大使[3]。2011年基于基因測序分類,將馬爾尼菲青霉菌正式更名為馬爾尼菲籃狀菌[4],并將其引起的深部機會性致病性真菌病稱為“馬爾尼菲籃狀菌病”。它是一種機會感染性致病菌,感染多見于免疫缺陷或免疫功能抑制者,尤其是艾滋病免疫缺陷者,若不及時診治,死亡率可高達50.6%～97%[1，5]。近年來,非艾滋病患者感染馬爾尼菲籃狀菌的例數(shù)也在逐年增加,感染的高危人群主要包括自身免疫性疾病、單基因免疫缺陷病、惡性腫瘤、造血干細胞移植和實體器官移植等患者[6-10]。迄今為止,馬爾尼菲籃狀菌已知的宿主只有人和竹鼠,是否存在其他潛在宿主仍然未知[11]。

馬爾尼菲籃狀菌在增殖過程中分為菌絲相和酵母相,酵母相分生孢子是馬爾尼菲籃狀菌的感染形式,對非特異性吞噬作用有很強的抵抗力[1]。人在機體免疫力低下時或合并獲得性免疫缺陷時,若通過呼吸道吸入馬爾尼菲籃狀菌的孢子,則可能感染并致病。酵母相細胞通過吸附于支氣管上皮細胞,在37°C下易于生長,通過侵襲血管從而傳播擴散至肺、肝和淋巴結等。移植患者還可能通過供體傳播途徑而感染馬爾尼菲籃狀菌[12]。

本例患者長期生活居住在江浙地區(qū),起病前無高危地區(qū)旅游史,未曾接觸過竹鼠等,此次感染的原因需考慮是否存在供體攜帶的病原菌長期潛伏在體內(nèi)的可能,但是患者病程中未行腎穿刺活檢,而且目前尚未要求對供體篩查馬爾尼菲籃狀菌這類罕見病原體,因此未能證實是否存在供體來源的感染。綜上,患者感染的原因首先考慮為長期服用免疫抑制劑導致機體免疫力低下從而引起的機會性感染。

臨床表現(xiàn)馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)多樣,與器官受累情況有關,嚴重程度主要取決于患者的免疫狀態(tài)和診斷的時機。根據(jù)感染部位可分為局限型和播散型感染。局限型感染病灶常局限在皮膚、淋巴結或肺部,較為少見,血培養(yǎng)可為陰性;播散型感染病灶常累及多個臟器或部位,常見于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者或HIV陰性的免疫抑制患者,致死率高。播散型感染的主要臨床表現(xiàn):(1)皮膚及黏膜:臍凹樣皮疹、丘疹、結節(jié)、毛囊炎和潰瘍等[13],常累及顏面部及四肢,也可累及生殖器。(2)呼吸系統(tǒng):可累及整個呼吸道[14],表現(xiàn)為咽喉部疼痛、吞咽困難、發(fā)熱、咳嗽、胸痛及呼吸困難,可進展為呼吸衰竭。(3)消化系統(tǒng):腹痛、腹脹、肝脾腫大,還可伴有貧血、消瘦等全身癥狀[14]。(4)淋巴系統(tǒng):淺表淋巴結腫大、肺門或縱膈淋巴結腫大、腹腔淋巴結腫大等[15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是HIV合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者中新進出現(xiàn)的臨床表現(xiàn),可表現(xiàn)為急性發(fā)作的神志不清,躁動或抑郁等[16]。與HIV感染者相比,HIV陰性患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染時,診斷所需時間更長,呼吸困難的比例更高,年齡更大,脾腫大少見[17]。

診斷及鑒別診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏顯著的特異性,給診斷帶來了一定的困難。組織或體液的真菌培養(yǎng)是診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的金標準。骨髓、皮膚和血液組織真菌培養(yǎng)的靈敏度較高,分別是100%、90%和76%[18]。但是真菌培養(yǎng)所需時間一般較長(3～14d),早期診斷困難,從而導致死亡率增加[19]。此外,由于患者常出現(xiàn)反復間斷的發(fā)熱,臨床上可能會給醫(yī)生產(chǎn)生治療有效的錯覺,從而延誤診斷。所以,早期明確診斷,及早治療至關重要。目前基于病原宏基因組學的第二代測序技術可有效快速地識別馬爾尼菲籃狀菌,為診斷帶來極大便利,但在條件受限地區(qū)仍無法大力開展[20]。本例患者入院第2天我們即將血標本送檢二代測序,2d后出結果,立即針對性制訂方案,治療效果明顯。中國病原宏基因組學第二代測序技術檢測感染病原體的臨床應用專家共識認為,對于臨床疑似感染的病重、病危或免疫抑制、免疫缺陷患者,建議在完善傳統(tǒng)實驗室及分子生物學檢測的同時,采集疑似感染部位的標本進行二代測序[21]。

由于缺乏特異性臨床表現(xiàn),在診療過程中需特別注意與其他的機會性感染相鑒別,比如結核病、組織胞漿菌病、弓形蟲病、奴卡菌病、新型隱球菌病等,此外還需與傳染性軟性疣、喉癌、淋巴瘤等相鑒別。

治療多種抗真菌治療對馬爾尼菲籃狀菌感染有效,包括兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等,氟康唑?qū)Ω腥緹o效[22]。目前尚無針對非HIV感染者,特別是移植受者感染馬爾尼菲籃狀菌的臨床指南,也缺乏大規(guī)模的臨床研究,故抗感染方案基本參照HIV感染者治療指南。治療方案選擇主要取決于疾病的嚴重程度,一般包括誘導和維持治療。兩性霉素B仍然是重癥馬爾尼菲籃狀菌感染的一線抗真菌方案。指南推薦,首先使用兩性霉素B 0.6～1.0 mg/kg 2周,然后改為伊曲康唑口服200 mg 12h/次持續(xù)10周,最后伊曲康唑200 mg/d 繼續(xù)治療至少持續(xù)6個月[23]?；颊呷舨贿m宜應用兩性霉素B或伊曲康唑,也可用伏立康唑替代。本例患者治療采用了兩性霉素B治療2周,后續(xù)伏立康唑口服序貫治療6月。治療效果明顯,隨訪期間移植腎腎功能穩(wěn)定。

腎移植術后特別是術后早期合并感染是影響移植物和受者存活的重要影響因素,且起病時大多數(shù)受者都處于免疫低下或抑制狀態(tài), 因此除了抗感染治療外,免疫抑制劑的調(diào)整也至關重要。當高度懷疑感染時,若無明確的急性排異證據(jù),應適當下調(diào)霉酚酸或抗增生類細胞毒藥物的劑量;若是術后早期,還應適當下調(diào)糖皮質(zhì)激素的劑量[24],從而使抗排異與抗感染治療之間達到相對平衡。

小結:馬爾尼菲籃狀菌感染是HIV患者和免疫抑制患者中重要的感染并發(fā)癥,無特異性臨床表現(xiàn),可經(jīng)血行傳播,病死率較高。組織或體液的真菌培養(yǎng)是診斷的金標準,二代測序檢測方法有助于早期明確診斷,兩性霉素B仍是一線治療方案。早期診斷,及早治療對預后有重要意義。