IgM型系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性的臨床特征和預(yù)后

繆福佳 任貴生 郭錦洲 趙 亮 徐維瑋 黃湘華

系統(tǒng)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性的特征是免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊進(jìn)而聚集形成淀粉樣原纖維,淀粉樣纖維絲以β片層結(jié)構(gòu)沉積在細(xì)胞外,造成組織器官損害的一種蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病[1]。與AL淀粉樣變性有關(guān)的最常見(jiàn)的免疫球蛋白是IgG,其次是IgA,而IgM和IgD較為罕見(jiàn)[2]。國(guó)外研究報(bào)道IgM型AL(IgM-AL)淀粉樣變性僅占所有AL淀粉樣變性的5%～7%,與非IgM型淀粉樣變性的患者相比,IgM-AL淀粉樣變性患者淋巴結(jié)、肺和周?chē)窠?jīng)受累較多,而心臟受累則較少[3-4]。盡管此類(lèi)患者具有較低的游離輕鏈負(fù)荷,且心臟受累較少,多器官受累較少,但是對(duì)治療的血液學(xué)反應(yīng)率較低,因此IgM-AL淀粉樣變性患者的生存結(jié)局并不好[5]。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少,僅毛玥瑩等[6]報(bào)道了小樣本IgM-AL淀粉樣變性患者的臨床預(yù)后特征,同時(shí)國(guó)際上也尚無(wú)相關(guān)指南指導(dǎo)治療。因此,本研究回顧性分析17例IgM-AL淀粉樣變性患者的臨床特征以及患者的治療與預(yù)后。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2010年8月至2020年12月國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心共確診895例AL淀粉樣變性患者,將其中17例IgM-AL淀粉樣變性患者納入本研究。對(duì)照組為該時(shí)期確診的237例IgG-AL淀粉樣變性患者。以上患者均經(jīng)腎臟、皮膚脂肪、直腸黏膜、骨髓中至少一個(gè)部位活檢病理證實(shí),其診斷標(biāo)準(zhǔn)為剛果紅染色陽(yáng)性,偏振光顯微鏡下呈蘋(píng)果綠雙折光,免疫熒光檢出單克隆κ或λ輕鏈;并排除局灶性、遺傳性淀粉樣變性。

觀察指標(biāo)收集患者年齡、性別、血壓、主要癥狀、病程、受累器官,確診時(shí)的血清肌酐、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、白蛋白、免疫固定電泳、免疫球蛋白、血清游離輕鏈、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT),24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP),心臟室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),骨髓漿細(xì)胞比例、漿細(xì)胞間期熒光原位雜交(iFISH)相關(guān)遺傳學(xué)改變、初始治療方案等指標(biāo)。

相關(guān)定義IgM-AL淀粉樣變性和IgG-AL淀粉樣變性分別定義為:經(jīng)血清或尿液免疫固定電泳證實(shí)存在單克隆IgM[3]和IgG的AL淀粉樣變性患者。心臟、腎臟、胃腸道、淋巴結(jié)等其他器官受累的定義參考2005年提出的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[7]。治療后血液學(xué)和其他器官緩解的評(píng)估使用2012年修訂的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[8]。低血壓定義為靜息狀態(tài)下并且未使用降壓藥物時(shí),收縮壓<90 mmHg或舒張壓<60 mmHg。體重下降定義為3個(gè)月內(nèi)體重下降>10 kg。生存時(shí)間的計(jì)算起點(diǎn)為確診為IgM-AL淀粉樣變性的時(shí)間,終點(diǎn)事件定義為患者死亡?？偵?OS)時(shí)間定義為從確診到死亡的時(shí)間,隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活的患者以最近一次的臨床隨訪時(shí)間作為刪失時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2021-02-09。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 17.0》統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和《GraphPad Prism8.0》作圖軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)描述,分類(lèi)變量以絕對(duì)數(shù)(率)表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的生存時(shí)間,采用梅奧2012分期NT-proBNP是否>1 800 pg/ml,將IgM-AL淀粉樣變性患者分為兩組,組間對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征17例患者平均年齡61歲,其中男性患者13例。中位病程6(3.0～11.5)月。確診時(shí)主要臨床表現(xiàn)為水腫12例(70.6%),大量蛋白尿8例(47.0%);體重下降和低血壓各4例(23.5%);充血性心力衰竭3例(16.7%)，消化道癥狀2例(11.8%)。所有患者均經(jīng)活檢診斷,14例患者經(jīng)腎活檢,陽(yáng)性率100%;15例患者行皮膚脂肪活檢,陽(yáng)性率80%;5例患者行直腸黏膜活檢,陽(yáng)性率100%。8例(47.0%)患者合并心臟受累,按照梅奧2012分期標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ期8例,Ⅱ期4例,Ⅲ期4例,無(wú)Ⅳ期患者,1例相關(guān)基線指標(biāo)缺失,無(wú)法進(jìn)行梅奧分期。骨髓學(xué)檢測(cè)方面,7例行骨髓漿細(xì)胞iFISH檢測(cè),其中1例(14.3%)存在IgH重排,無(wú)患者存在t(11;14)改變。1例患者進(jìn)行了基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P基因突變。

與IgG-AL淀粉樣變性患者相比,IgM-AL淀粉樣變性患者淋巴結(jié)受累更多(17.6%vs3.0%,P=0.018),骨髓漿細(xì)胞比例更低(1.0%vs3.2%,P<0.001),漿細(xì)胞iFISH檢測(cè)陽(yáng)性率更低(14.3%vs65.3%,P=0.031),尿RBP濃度更低(0.3 mg/Lvs0.6 mg/L,P=0.026),血清IgM濃度更高(7.97 g/Lvs0.79 g/L,P<0.001)。此外,IgM-AL淀粉樣變性患者肝臟受累更多(11.8%vs3.0%,P=0.058),24h 尿蛋白定量更低(3.33gvs4.74g,P=0.058),血清白蛋白更高(31.3 g/Lvs26.7 g/L,P=0.083),但上述差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者診斷時(shí)的器官受累情況及基線指標(biāo)見(jiàn)表1。

表1 IgM-AL型和IgG-AL型淀粉樣變性患者基線臨床資料

治療方案及效果16例患者接受了化療和(或)大劑量美法侖聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(HDM/ASCT),其中4例接受HDM/ASCT,6例接受硼替佐米+地塞米松(BD)的化療方案,其余6例接受其他方案的化療。12例患者可進(jìn)行血液學(xué)療效評(píng)估,4例(33.3%)無(wú)反應(yīng),8例(66.7%)獲得血液學(xué)緩解,其中1例(8.3%)取得完全緩解(CR),3例(25.0%)取得非常好的部分緩解(VGPR),4例(33.3%)患者取得部分緩解(PR)。6例行BD方案的患者中,2例(33.3%)取得VGPR,2例(33.3%)取得PR,2例無(wú)反應(yīng)(33.3%)。17例患者中1例患者進(jìn)行了達(dá)雷妥尤單抗治療,血液學(xué)最佳療效達(dá)到VGPR,并且取得心臟緩解。1例經(jīng)HDM/ASCT 治療后取得腎臟緩解?；颊唠S訪治療情況詳見(jiàn)表2。

表2 17例IgM型系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者的治療和隨訪資料

隨訪中位隨訪時(shí)間27.0(2.5～34.0)個(gè)月,17例患者中2例失訪,其余15例患者中4例死亡,其余仍存活。4例死亡患者均為梅奧Ⅲ期(確診后存活時(shí)間范圍:0.5～3.0月),其中3例患者死亡原因可尋,因心功能惡化短期內(nèi)死亡,患者2年生存率76%。根據(jù)生存曲線(圖1),NT-proBNP≥1 800 pg/ml組預(yù)后不佳,提示心臟受累嚴(yán)重的患者預(yù)后極差,按照梅奧2012分期,Ⅰ期患者存活率100%,Ⅱ期100%,Ⅲ期0(均死亡)。

圖1 IgM型系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者的預(yù)后生存曲線A:患者總體生存曲線;B:根據(jù)NT-proBNP≥1 800 pg/ml進(jìn)行分組的生存曲線;NT-proBNP:N末端腦鈉肽前體

討 論

盡管在意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)患者中,單克隆IgM的比例為15%[9],但是在臨床上,IgM-AL淀粉樣變性極為罕見(jiàn),本中心報(bào)道的17例患者在同期所有AL淀粉樣變性患者(895例)中約占1.9%。與國(guó)外報(bào)道類(lèi)似,本組患者男性比例更高,單克隆輕鏈類(lèi)型以λ輕鏈為主,淋巴結(jié)受累較IgG-AL組多見(jiàn)。目前最大樣本研究提示與非IgM-AL淀粉樣變性患者相比,IgM-AL淀粉樣變性患者表現(xiàn)出更低的dFLC且更少的心臟受累(45%vs70%)[3]。本中心17例患者心臟受累比例為47%,與之類(lèi)似,但是與IgG-AL組相比,并未發(fā)現(xiàn)心臟受累比例及基線dFLC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在腎臟損害方面,腎臟受累的比例更高,24h尿蛋白定量明顯高于國(guó)外報(bào)道[3,10-11],可能因?yàn)楸局行幕颊呔嬖谀I臟淀粉樣變性,存在患者選擇偏倚。本研究發(fā)現(xiàn),與最常見(jiàn)的IgG-AL淀粉樣變性相比,IgM-AL淀粉樣變性患者骨髓漿細(xì)胞比例更低(1.0%vs3.2%,P<0.001),漿細(xì)胞iFISH檢測(cè)陽(yáng)性率更低(14.3%vs65.3%,P=0.031)。SurbhiSidana等[4]也發(fā)現(xiàn),與非IgM-AL淀粉樣變性組相比,t(11;14)在IgM-AL淀粉樣變性組發(fā)生率更低,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示了IgM-AL淀粉樣變性具有獨(dú)特的漿細(xì)胞生物學(xué)特性。與先前報(bào)道類(lèi)似,IgM-AL淀粉樣變性組患者IgM濃度更高(7.97 g/Lvs0.79 g/L,P<0.001),且本研究表明88.2%的患者血清IgM濃度異常升高,具有臨床提示意義。此外,IgM-AL淀粉樣變性患者尿RBP濃度更低(0.3 mg/Lvs0.6 mg/L,P=0.026),24h 尿蛋白定量更低(3.33gvs4.74g,P=0.058),血清白蛋白更高(31.3g/Lvs26.7g/L,P=0.083),雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但有腎臟損傷較輕的趨勢(shì)。

目前,國(guó)際上尚無(wú)相關(guān)指南指導(dǎo)IgM-AL淀粉樣變性患者的治療,國(guó)內(nèi)外采取的治療方案與其他AL淀粉樣變性患者類(lèi)似,即HDM/ASCT或聯(lián)合化療?；煼桨赋；谕榛瘎?如馬法蘭)、免疫調(diào)節(jié)劑(如沙利度胺、來(lái)那度胺)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)等[12],旨在盡可能降低異?？寺{細(xì)胞負(fù)荷,減少致病輕鏈的產(chǎn)生。考慮到IgM-AL淀粉樣變性患者可能繼發(fā)于華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,此類(lèi)患者的M蛋白來(lái)源于表達(dá)CD20的單克隆B細(xì)胞,故在臨床上是特殊的群體,上述治療方案仍存在爭(zhēng)議。由250例IgM-AL淀粉樣變性患者組成的歐洲聯(lián)合研究顯示治療患者的血液學(xué)反應(yīng)率為57%(43%PR,9%VGPR,5%CR)[3],本組IgM-AL淀粉樣變性患者總體血液學(xué)緩解率66.7%,深度血液學(xué)緩解率(CR+VGPR)為33.3%,完全緩解率(8.3%)較低。一項(xiàng)納入38例ASCT治療的IgM-AL淀粉樣變性患者研究證實(shí),其血液學(xué)總反應(yīng)率為92%(CR為18%),大約2/3患者出現(xiàn)器官緩解[13]。本研究共4例進(jìn)行HDM/ASCT治療,1例取得CR,2例為PR,血液學(xué)反應(yīng)達(dá)CR者在移植后1年腎臟取得緩解,且4例患者在隨訪中均未死亡,本研究與國(guó)外報(bào)道均提示了HDM/ASCT治療IgM-AL淀粉樣變性患者的有效性。歐洲聯(lián)合研究報(bào)道治療患者的器官緩解率差,腎臟和心臟緩解率分別為18%和5%[3]。本研究16例患者中經(jīng)治療后取得腎臟和心臟反應(yīng)各1例,器官緩解率較差,可能原因?yàn)楸窘M患者深度血液學(xué)緩解率低,無(wú)法取得后續(xù)的器官緩解。值得注意的是,本組患者中1例使用達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合地塞米松治療,血液學(xué)反應(yīng)達(dá)到VGPR,心臟取得緩解,腎臟接近緩解,這表明靶向漿細(xì)胞的生物制劑對(duì)IgM-AL淀粉樣變性患者同樣有效。

國(guó)外不同中心報(bào)道的IgM-AL淀粉樣變性患者中位生存期有較大差距,目前為止樣本量最大的研究報(bào)道其中位生存期為47.9月[3]。因本研究到達(dá)終點(diǎn)事件人數(shù)較少,故無(wú)法得出患者的中位生存時(shí)間,根據(jù)生存曲線,患者2年生存率76%。NT-proBNP是反映心臟損害嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo),被用于AL淀粉樣變性危險(xiǎn)分層和預(yù)后系統(tǒng)[14],結(jié)果顯示NT-proBNP≥1 800 pg/ml組預(yù)后不佳,說(shuō)明決定患者生存的主要因素是心臟受累的嚴(yán)重程度。除去2例失訪,余15例中梅奧Ⅰ期和Ⅱ期患者無(wú)一例死亡,梅奧Ⅲ期4例均死亡,存活時(shí)間較短(中位時(shí)間1.5月)。因此,對(duì)于心臟受累的患者,快速達(dá)到深度血液學(xué)緩解以及隨后的心臟緩解對(duì)于此類(lèi)患者尤為重要。

本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,部分病例隨訪時(shí)間較短,研究結(jié)果可能存在偏倚。本研究17例患者中僅1例進(jìn)行基因檢測(cè),對(duì)于IgM-AL淀粉樣變性可能存在的原發(fā)病探索不夠。在治療上根據(jù)患者情況選擇的治療方案多種多樣,使得不同方案可進(jìn)行療效評(píng)估的病例較少,無(wú)法進(jìn)行比較。因此,IgM-AL淀粉樣變性的治療方案選擇仍有待于大樣本多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

小結(jié):IgM-AL淀粉樣變性相對(duì)少見(jiàn)且臨床表現(xiàn)多樣,容易被忽視,臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí),早期診斷并及時(shí)選擇合適的治療方案?？?jié){細(xì)胞治療有效,治療目標(biāo)是獲得血液學(xué)緩解及隨后的器官緩解,進(jìn)而改善患者的生存預(yù)后。