遺傳性肌病伴早發(fā)性呼吸衰竭一例

周瑩 解麗瓊 陳成洋 謝敏

患者，女，47歲。因“雙下肢乏力2年余，發(fā)現(xiàn)肺部陰影2周余”于2020年6月5日入院。患者2余年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，長(zhǎng)時(shí)間行走后雙下肢乏力加重，無(wú)感覺(jué)麻木，無(wú)肌肉及關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)言語(yǔ)含糊、吞咽困難、飲水嗆咳，未予處理。患者2周前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，胸部CT檢查結(jié)果示右肺中葉感染。患者無(wú)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶、胸痛等不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診行抗感染治療1周(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+左氧氟沙星)后復(fù)查胸部CT示右中葉節(jié)段性不張，左肺下葉結(jié)節(jié)。遂于9天前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，查肌酸激酶(CK)248 U/L(≤170 U/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，紅細(xì)胞沉降率3 mm/h(0～20 mm/h)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)2.5 mg/L(<1.0 mg/L)，降鈣素原(PCT)<0.04 ng/ml(0.02～0.05 ng/ml)。予以抗感染治療1周后，復(fù)查胸部CT示右肺中葉節(jié)段性不張，左肺下葉結(jié)節(jié)影同前。今為求進(jìn)一步診治來(lái)我院，門診以“肺部感染”收入呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。起病以來(lái)，患者體力較前下降。既往史：1993年7月產(chǎn)后大出血，行子宮切除術(shù)；2015年行左側(cè)乳腺包塊切除術(shù)。家族史：叔叔、哥哥、侄子和兒子均有類似肌無(wú)力病史。兒子于外出打工期間猝死。體格檢查：神志清楚，步態(tài)正常，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射正常，眼球活動(dòng)正常，雙眼瞼閉合有力，鼻唇溝等深，口角對(duì)稱，鼓腮正常，張口伸舌正常。心、肺及腹部體格檢查未見(jiàn)異常。四肢關(guān)節(jié)無(wú)畸形，肌肉無(wú)明顯萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，遠(yuǎn)端Ⅲ+級(jí)，無(wú)病理征，感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：CK 342 U/L。2020年6月5日血?dú)夥治鍪荆簆H 7.315(7.340～7.450)，PaO263 mmHg(80～100 mmHg)，PaCO257.4 mmHg(35～45 mmHg)，全血剩余堿(BE)3 mmol/L(-3～3 mmol/L),實(shí)際碳酸氫根(HCO3-)29.2 mmol/L(21.0～27.0 mmol/L),二氧化碳總量(TCO2)31 mmol/L(24～32 mmol/L),氧飽和度(SO2)89%(91%～99%)。其后多次復(fù)查血?dú)夥治鼋Y(jié)果均提示Ⅱ型呼吸衰竭，予以夜間無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，2020年6月17日血?dú)夥治鍪荆簆H 7.467，PaO267 mmHg，PaCO239.7 mmHg，BE 5 mmol/L,HCO3-28.7 mmol/L,TCO230 mmol/L,SO294%。肺功能檢查結(jié)果：1.輕度限制性肺通氣功能障礙；2.最大通氣量輕度下降。睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果：符合中度阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征。左側(cè)大腿磁共振平掃檢查結(jié)果：左側(cè)大腿構(gòu)成骨質(zhì)結(jié)構(gòu)及信號(hào)未見(jiàn)異常，左側(cè)大腿各肌群及肌腱形態(tài)及信號(hào)正常，周圍軟組織未見(jiàn)異常。小腿磁共振平掃結(jié)果：雙側(cè)小腿諸肌群腫脹，并脂肪沉積，考慮肌病(圖1)。肌電圖檢查結(jié)果：所檢右側(cè)三角肌、肱二頭肌、背側(cè)骨間肌、股四頭肌、頸前肌、腓腸肌肌電圖靜息期均可見(jiàn)大量異常自發(fā)電位，可見(jiàn)復(fù)雜重復(fù)放電及肌強(qiáng)直電位，主動(dòng)用力時(shí)部分所檢肌可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)單元?jiǎng)幼麟娢?MUAP)時(shí)限縮窄，早期募集；提示：1.考慮廣泛慢性活動(dòng)性肌源性損害電生理表現(xiàn)；2.未見(jiàn)明顯周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)；請(qǐng)結(jié)合臨床考慮。肌肉病理檢查結(jié)果：局部肌束橫紋模糊，肌纖維粗細(xì)不均，肌細(xì)胞核鏈形成，可見(jiàn)核內(nèi)移，局灶區(qū)域間質(zhì)脂肪浸潤(rùn)，纖維增生并小血管增生，散在少許慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)+隱血試驗(yàn)、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套、血管炎相關(guān)自身抗體、免疫全套、肌炎抗體譜、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)(T-SPOT)結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常?；颊咄庵苎崛NA進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示TTN基因變異為c.91600T>C(p.Tyr30534His)，屬于雜合變異?；颊呔芙^通知其他家屬行基因檢測(cè)?？紤]診斷為遺傳性肌病伴早發(fā)性呼吸衰竭(HMERF)。囑患者出院后夜間長(zhǎng)期使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，并囑其半年后再次來(lái)院復(fù)查肺功能。出院后電話隨訪患者，患者目前仍有雙下肢無(wú)力，但可行走，夜間持續(xù)使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，配合良好。目前患者仍在隨訪中。

圖1 患者小腿MRI檢查結(jié)果(A:T2水像示雙小腿內(nèi)外側(cè)腓腸肌、比目魚肌、踇長(zhǎng)屈肌水腫、右小腿的脛骨前肌、趾長(zhǎng)伸肌水腫；B:T2脂像示雙側(cè)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭、脛骨前肌、趾長(zhǎng)伸肌脂肪變性)

圖2 患者肌肉病理檢查結(jié)果[蘇木素-伊紅(HE)染色，×400]

討 論

HMERF是一種常染色體顯性遺傳的慢性進(jìn)行性肌病，常在成年后發(fā)病。最常見(jiàn)的癥狀是與雙下肢無(wú)力有關(guān)的步態(tài)障礙或呼吸肌無(wú)力引起的夜間呼吸癥狀。編碼基因TTN的致病變異是導(dǎo)致該病的主要原因[1]。TTN基因編碼的肌聯(lián)蛋白(Titin)主要在骨骼肌和心肌中表達(dá)[2]，其有4個(gè)組成部分：Z-disc、I-band、A-band及M-line。肌聯(lián)蛋白可以維持肌原纖維的完整性和穩(wěn)定性，與粗肌絲的裝配和位置固定有關(guān)，起著分子彈簧的作用，保證肌節(jié)的彈性，還具有信號(hào)傳導(dǎo)的功能。目前發(fā)現(xiàn)的引起HMERF的突變均位于TTN基因的A-band，A-band是一個(gè)高度保守的區(qū)域，可以連接粗肌絲，調(diào)節(jié)其裝配和長(zhǎng)度[3]。TTN基因的其他部分突變可能導(dǎo)致其他疾病，如脛骨肌營(yíng)養(yǎng)不良(TMD)[4]、肢帶肌營(yíng)養(yǎng)不良2型(LGMD2J)[4]及早發(fā)型肌病伴致命性心肌病[5]等。

本例患者為中年女性，2年前出現(xiàn)雙下肢乏力，入院檢查提示Ⅱ型呼吸衰竭，肌酶譜檢查提示CK輕度升高，肌電圖檢查提示肌源性損害，肌肉MRI檢查提示雙側(cè)小腿諸肌腫脹并脂肪沉積，基因檢測(cè)結(jié)果示TTN基因變異為c.91600T>C(p.Tyr30534His)。臨床診斷HMERF。追問(wèn)病史，該患者叔叔、哥哥、侄子和兒子有類似肌無(wú)力病史。該位點(diǎn)基因變異未在之前的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，為首次報(bào)道，但需進(jìn)一步對(duì)該家系其他成員進(jìn)行病理、基因檢測(cè)等相關(guān)檢查后才能明確。

HMERF最典型的癥狀為下肢肌肉無(wú)力或呼吸肌無(wú)力引起的呼吸衰竭。肌無(wú)力的范圍和嚴(yán)重程度可能會(huì)有不同，但一般來(lái)說(shuō)下肢比上肢受影響更大，呈對(duì)稱性。頸屈肌和踝背屈肌(脛骨前肌)無(wú)力也具有特征性。然而，也有報(bào)道肌病早期和主要表現(xiàn)為臀帶(髖部)無(wú)力[6]。該疾病另一個(gè)臨床特點(diǎn)是早期即會(huì)出現(xiàn)膈肌無(wú)力，常發(fā)生在患者還能行走時(shí)。勞力性呼吸困難和(或)端坐呼吸是十分典型的癥狀，肺功能檢查可見(jiàn)限制性通氣功能障礙?；颊叩姆喂δ芎陀昧魵饬窟M(jìn)行性下降，常會(huì)進(jìn)展至需要夜間無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持[6]。大多數(shù)患者在發(fā)病幾年內(nèi)需要步行輔助工具，一些患者在發(fā)病10年后可能進(jìn)展到需要依賴輪椅。呼吸肌無(wú)力也會(huì)隨著時(shí)間推移而加重，從夜間需要無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣發(fā)展到全天需要無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，甚至需要有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。患者因?yàn)榉喂δ軔夯装l(fā)生肺部感染。但不同雜合子患者的臨床癥狀相差很大，即使在同一個(gè)家族中不同患者的表型也不一樣[6]：一些患者在70歲時(shí)還可以行走，而其他患者可能在40歲時(shí)就需要呼吸機(jī)支持。而純合子患者的癥狀更嚴(yán)重，更早發(fā)病，進(jìn)展也更快[1,7]。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為CK正?；蜉p度升高。肌電圖主要表現(xiàn)為肌源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)一般正常[7]。

肌肉MRI檢查對(duì)疾病早期的診斷十分重要，具有特異性，主要表現(xiàn)為脂肪變性。早期常伴半腱肌受累，除此之外還可能累及閉孔肌、縫匠肌、股薄肌和髂腰肌[8]。即使患者無(wú)肌無(wú)力癥狀，肌肉MRI檢查結(jié)果可能表現(xiàn)為輕～中度脂肪變性[7]。在疾病后期，許多肌肉均會(huì)受累，肌肉MRI檢查不再具有特異性[6]。

肌肉病理檢查是診斷HMERF的另一個(gè)關(guān)鍵方法。肌肉活檢的病理特征包括包漿小體(CBs)和鑲邊空泡[6]。CBs和鑲邊空泡不會(huì)出現(xiàn)在同一肌纖維中。CBs主要位于肌膜下，大小不一，呈項(xiàng)鏈樣排布，其免疫組化的特性一致，抗肌收縮蛋白、抗αB-晶體蛋白抗體陽(yáng)性，還含有肌動(dòng)蛋白和肌養(yǎng)蛋白[7]。鑲邊空泡包含泛素、TDP-43、p62/SQSTM1和LC3陽(yáng)性的成分[7]。除此之外，還可以見(jiàn)到橫紋肌裂解、核內(nèi)移等情況，但并不具有特異性[9]。但因?yàn)榧±w維疾病中病變分布不均勻的特性，CBs和鑲邊空泡不是在所有患者中均能找到[10]。

通常在出現(xiàn)以下情況時(shí)需要懷疑HMERF[1,6,11]：(1)成年發(fā)病的疾病，發(fā)病年齡通常為30～50歲，首發(fā)癥狀通常與遠(yuǎn)端下肢肌肉無(wú)力相關(guān)，可能包括足下垂或頻繁跌倒。后期肌無(wú)力可能進(jìn)展至近端下肢肌肉、近端和(或)遠(yuǎn)端上肢肌肉及中軸肌。血漿CK通常輕度升高。(2)在疾病早期即可出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力的癥狀。需要特別詢問(wèn)關(guān)于端坐呼吸、勞力性呼吸困難及白天過(guò)度嗜睡的情況。(3)家族史符合常染色體顯性異常。

目前已發(fā)現(xiàn)10余種TTN基因變異可以導(dǎo)致HMERF的發(fā)生，該病目前無(wú)有效的治療方法，主要通過(guò)肢體功能鍛煉和呼吸機(jī)輔助通氣來(lái)改善臨床癥狀[11]。