超氧化物歧化酶對高血壓合并高同型半胱氨酸血癥患者早期腎損害的影響

林林 贠琳 徐瑞

原發(fā)性高血壓合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是中國高血壓人群的特征[1]，其慢性腎臟病事件發(fā)生率是單純高血壓患者的2.1倍[2]。雖然多種降低同型半胱氨酸(Hcy)水平的方法已用于基礎和臨床研究，但目前還沒找到有效的方法來充分預防Hcy誘導的損傷[3]。因此，尋找HHcy在高血壓腎損害發(fā)生、發(fā)展過程中可能的關鍵治療靶點與途徑，可為治療HHcy導致的相關損傷提供新的治療策略。通過大鼠實驗證明，Hcy是通過氧化應激機制引起高血壓腎損害，且在早期腎損害中主要是抗氧化物質的過渡消耗。超氧化物歧化酶(SOD)作為機體去除超氧化物的主要抗氧化酶，在人類高血壓合并HHcy早期腎損害中作用尚未明確。因此，本文通過病例對照研究，探討SOD在高血壓合并HHcy早期腎損害中的作用，為高血壓合并HHcy早期腎損害的治療提供新的臨床證據。

對象與方法

1.對象：2017年1月～2018年12月于山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科診斷為原發(fā)性高血壓的患者987例，均符合2018年《中國高血壓預防指南》[4]。排除標準：(1)尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)>300 mg/g；(2)繼發(fā)性高血壓；(3)6個月內發(fā)生過心腦血管事件；(4)腎實質性或血管性病變；(5)嚴重心力衰竭或肝腎功能衰竭等；(6)腫瘤；(7)近期有嚴重感染；(8)多器官功能障礙綜合征。根據Hcy水平將987例患者分為普通高血壓組(659例，Hcy<15 μmol/L)和高血壓合并HHcy組(328例，Hcy≥15 μmol/L)。根據UACR將987例患者分為高血壓不伴腎損害組(750例，UACR<30 mg/g)和高血壓合并早期腎損害組(237例，30 mg/g≤UACR<300 mg/g)。根據UACR將高血壓合并HHcy組328例患者分為腎損害組(106例)和無腎損害組(222例)。本研究通過山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意。

2.方法：收集所有患者的一般臨床資料(年齡、性別、糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病程、高血壓分級、吸煙及飲酒情況、收縮壓、舒張壓、心率)和實驗室檢查結果[Hcy、SOD、ALT、AST、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(CysC)、UACR、尿α1微球蛋白]。Hcy≥15 μmol/L定義為HHcy；30 mg/g≤UACR<300 mg/g定義為早期腎損害。

結 果

1.普通高血壓組與高血壓合并HHcy組患者一般臨床資料與實驗室檢查結果比較:高血壓合并HHcy組患者年齡、高血壓病程、吸煙及飲酒患者比例、Hcy、UA、SCr、BUN、UACR、CysC、尿α1微球白蛋白水平均高于普通高血壓組，而SOD、TC、HDL-C、GFR均低于普通高血壓組(P<0.05)。見表1。

表1 普通高血壓組與高血壓合并HHcy組患者一般臨床資料與實驗室檢查結果比較

2.高血壓不伴腎損害組與高血壓合并早期腎損害組患者一般臨床資料與實驗室檢查結果比較：高血壓合并早期腎損害組患者年齡、糖尿病病史患者比例、高血壓病程、心率、Hcy、FPG、HbA1c、UASCr、BUN、CysC、UACR、尿α1微球白蛋白水平均高于高血壓不伴腎損害組，而飲酒患者比例、舒張壓、SOD、HDL-C、eGFR均低于高血壓不伴腎損害組(P<0.05)。見表2。

表2 高血壓不伴腎損害組與高血壓合并早期腎損害組臨床資料比較

3.高血壓合并HHcy患者中腎損害組與無腎損害組SOD水平比較：腎損害組患者SOD水平[(154.81±24.28)U/ml]明顯低于無腎損害組[(166.24±19.55)U/ml，P<0.001]。

4.高血壓患者UACR與Hcy、SOD的相關分析：Spearman相關分析結果顯示，UACR與SOD呈負相關(r=-0.177,P<0.001)，與Hcy呈正相關(r=0.115,P<0.001)。Pearson相關分析結果顯示，Hcy與SOD呈負相關(r=-0.129，P<0.001)。

5.高血壓早期腎損害影響因素的二元logistic回歸分析：以性別、年齡、飲酒史、高血壓病程、高血壓分級、收縮壓、糖尿病病史、HbA1c、FPG、SOD、Hcy、UA、HDL-C、Hcy×SOD為自變量，以是否發(fā)生早期腎損害為因變量，建立二元logistic回歸模型，結果顯示，年齡、Hcy、收縮壓、糖尿病病史、FPG為高血壓早期腎損害的獨立危險因素，而Hcy×SOD、HDL-C為獨立保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 高血壓早期腎損害影響因素的二元logistic回歸分析

討 論

HHcy在高血壓腎損害中發(fā)揮至關重要的作用。目前對于高血壓合并HHcy的治療主要停留在降壓上，僅有少數患者補充葉酸等Hcy代謝過程中所需物質，以降低Hcy、改善靶器官損害，但無法完全逆轉高血壓合并HHcy的早期腎損害[5]。氧化應激為HHcy導致靶器官損害的研究熱點機制之一[6]，而SOD對維持氧化還原平衡具有重要的意義。但在高血壓合并HHcy早期腎損害患者中，SOD的作用尚不清楚，因此我們研究了SOD、Hcy及其交互作用對高血壓早期腎損害的影響。

本研究發(fā)現，與普通高血壓組相比，高血壓合并HHcy組UACR明顯升高，而SOD水平明顯降低，UACR與Hcy呈正相關，與SOD呈負相關，即隨著Hcy水平的增加，UACR增加，而SOD明顯降低。二元logistic回歸分析結果顯示，調整年齡等混雜因素后，Hcy仍與UACR密切相關，雖然SOD不是早期腎損害的獨立保護因素，但SOD與Hcy交互作用是高血壓早期腎損害的獨立保護因素。SOD可減弱Hcy對高血壓早期腎損害的影響，是高血壓合并HHcy患者早期腎損害的保護因素。Abais等[6]研究發(fā)現，Hcy誘導的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)活性和白細胞介素-1β(IL-1β)的產生顯著增加，進一步誘導Nod樣受體家族蛋白3(NLRP3)炎癥小體的激活，隨著這種炎癥激活，SOD敏感的超氧陰離子是正常小鼠的2.1倍。HHcy小鼠體內O2-的歧化分解阻止了腎小球中NLRP3炎癥的形成，保護HHcy小鼠免于發(fā)生腎功能不全和腎小球硬化，這一過程消耗了大量的SOD。與本研究在高血壓早期腎損害患者中得到的結論一致。由此我們推斷，高血壓早期腎損害的發(fā)病過程中氧化應激反應已經啟動，尤其是合并HHcy，氧化應激反應更加明顯，而SOD發(fā)揮了重要的腎功能保護作用。

本研究還發(fā)現收縮壓、FPG是高血壓早期腎損害的獨立危險因素，而HDL-C是獨立保護因素。收縮壓是導致高血壓腎損害的重要因素，過度升高的血壓將增加腎臟入球小動脈的活性氧，減弱肌源性收縮作用對腎臟灌注壓的調節(jié)[7]?？刂苹颊哐獕核剑绕涫鞘湛s壓，可有效預防或減緩高血壓腎損害的發(fā)生。Shi等[2]通過1999～2006年的美國健康和營養(yǎng)調查數據分析結果顯示，高血壓合并糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟損害的風險是單純高血壓的2.732倍，高血壓和糖尿病對慢性腎臟病的損害存在協同作用。在高血壓患者管理中，同時加強血壓控制和血糖標準化管理，在預防慢性腎臟病進展方面效果較好。腎損害往往損傷血管內皮，高密度脂蛋白可通過抗動脈粥樣硬化[8]，改善血管內皮功能，起到減少尿蛋白漏出、保護腎功能的作用[9]。另外，血清UA、CysC、BUN、肌酐等同樣與高血壓早期腎損害相關，這與既往研究結果一致[10-11]，上述指標在高血壓患者管理同樣需要重視。

本研究回顧性分析了有限的變量，僅初步探討了SOD可能參與高血壓合并HHcy早期腎損害的過程并起到一定保護作用，但針對更多氧化應激指標是否參與其中并未得到證實。下一步我們擬從分子生物學層面研究SOD影響腎功能受損的途徑，為臨床防治高血壓合并HHcy腎功能受損提供理論依據。

總之，SOD可能降低Hcy給高血壓合并HHcy患者帶來的腎損害，為后續(xù)研究SOD保護作用提供依據。