電壓門控離子通道與帶狀皰疹后神經(jīng)痛 *

劉勁洲 蔣宗濱

（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科，南寧 530007）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 由水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 感染引起，在皮損區(qū)出現(xiàn)特殊、異常劇烈的疼痛，是神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 的一種。PHN 臨床表現(xiàn)為痛覺過敏 (hyperalgesia)、痛覺超敏 (allodynia) 和自發(fā)性疼痛 (spontaneous pain)，疼痛可持續(xù)數(shù)周至數(shù)年，甚至終身。據(jù)統(tǒng)計，在每1000 感染皰疹病毒病人中約 6.42 人最終會發(fā)展為PHN，其中年齡在60 歲以上可達30%，且發(fā)病率隨年齡的增長而升高[1]。

目前PHN 的治療方法很多，但藥物治療是最基礎(chǔ)最基本的治療方法。國內(nèi)外治療PHN 的指南和專家共識確定一線治療藥物有：①鈣通道調(diào)節(jié)劑：如加巴噴丁 (gabapentin) 和普瑞巴林 (pregabalin)；②三環(huán)抗抑郁藥(TCAs)，如阿米替林 (amitriptyline) 以及5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥類 (SNRIs)，如度洛西汀(duloxetine)；③局部利多卡因 (lidocaine)；④鈉通道阻斷劑：如奧卡西平 (oxcarbazepine)。二線治療藥物有：曲馬多 (tramadol)，阿片類鎮(zhèn)痛藥，如羥考酮 (oxycodone)；其他藥物：如神經(jīng)妥樂平 (neurotropin)、局部辣椒素 (capsaicin)、肉毒素A (BTX-A) 等。由此可見，大多數(shù)治療PHN的治療藥物都通過離子通道產(chǎn)生作用，因此猜測，離子通道在PHN 的治療上起著至關(guān)重要的作用。非藥物治療方法目前有神經(jīng)阻滯、神經(jīng)射頻[2,3]、冷凍消融技術(shù)[4]，短時程SCS[5]等微創(chuàng)介入和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。盡管治療手段如此豐富，但PHN 的治療效果卻不理想，而病人對疼痛控制的要求越來越高。國內(nèi)外文獻大多是圍繞臨床藥物療效的討論，究其原因是PHN 的發(fā)病機制仍不明確。因此，本文通過對國內(nèi)外近期電壓門控離子通道治療PHN 文獻的整理，以期為PHN 的治療提供參考。

一、PHN 與電壓門控通道

雖然PHN 的具體發(fā)病機制未知，但通過大量研究可知治療PHN 的藥物大多數(shù)通過電壓門控通道起效。如加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與GABA 神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)[6]，其作用是與電壓門控鈣通道的α2-δ 位點結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣的內(nèi)流，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少[7]；普瑞巴林的作用類似于加巴噴丁，在某些方面比加巴噴丁更有效[8]；米羅加巴林 (mirogabalin) 是一種新型的電壓門控鈣通道α2-δ 亞單位配體，目前正在開發(fā)用于治療PHN 以及糖尿病性周圍神經(jīng)病變，已有研究結(jié)果顯示其在周圍神經(jīng)痛模型動物的治療中比普瑞巴林具有鎮(zhèn)痛效果更好、作用時間更持久等優(yōu)點[9]。

TCAs 通過阻斷腎上腺素α 受體和鈉通道，抑制PHN 病人外周神經(jīng)對腎上腺素敏感化和異位放電，從而降低腦干和脊髓之間的感知[10]。

局部應(yīng)用的利多卡因是通過抑制部分電壓門控鈉通道，穩(wěn)定Aδ 和C 纖維上的膜電位，從而減少因受損傳入的異位放電[11]。

辣椒素是一種選擇性的辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 通道激動劑，位于皮膚的傷害性感受器神經(jīng)纖維中。局部使用辣椒素后會激活TRPV1，使鈣離子內(nèi)流，同時抑制電子的傳遞，導(dǎo)致細胞完整性受損和傷害性神經(jīng)纖維長時間的功能喪失[12]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥物通過激動μ、κ、δ 阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，這些受體在炎癥反應(yīng)中普遍存在，與抑制性G 蛋白結(jié)合在一起。當(dāng)被激活時，電壓門控鈣通道關(guān)閉，導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流和超極化，并減少環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生[1]。

肉毒素A 的鎮(zhèn)痛作用機制尚不完全清楚，但關(guān)于其作用機制有幾種理論，其主要通過抑制神經(jīng)末梢和背根神經(jīng)節(jié)釋放的疼痛介質(zhì)，使鈉通道失活，改變神經(jīng)元鈉電流的興奮性，并以濃度梯度控制鈉電流，通過軸突運輸而發(fā)揮作用[13]。

二、電壓門控通道的研究進展

離子通道是一種跨膜蛋白，是一些具有門控能力的孔洞，它根據(jù)離子的電化學(xué)電位提供離子在細胞膜上高速擴散的途徑，通過控制細胞內(nèi)外環(huán)境之間的離子流動來調(diào)節(jié)跨細胞膜的電壓電位，產(chǎn)生電信號[14]。神經(jīng)元中有許多離子通道和受體，如電壓門控鈉通道 (voltage-gated sodium channels, VGSCs)、電壓門控鈣通道 (voltage-gated calcium channels, VGCCs)、電壓門控鉀通道 (voltage-gated potassium channels, VGKCs)、瞬時受體電位通道、酸敏感離子通道、ATP 敏感受體和谷氨酸受體等[15]。

在人類基因組中存在的215 個離子通道中，有85 個離子通道與疼痛有極為密切的聯(lián)系，其中一些通道可引起多種疼痛[14]。與具有治療潛力的離子通道相比，已成功地對疼痛進行藥物治療的離子通道數(shù)量則非常少，但這并不能否定離子通道對治療PHN 各個靶點的重要意義，上述藥物用于臨床確實能有效地控制疼痛。根據(jù)作用靶點不同，把對PHN有治療作用的電壓門控通道分為三類：電壓門控鈉通道、電壓門控鈣通道和電壓門控鉀通道。

1.電壓門控鈉通道 (VGSCs)

VGSCs 選擇性的允許鈉離子跨膜運輸，主要功能是維持細胞膜的興奮性及其傳導(dǎo)。鈉通道的運輸、分布、密度，以及通道本身的內(nèi)在特性與神經(jīng)元的興奮性密切相關(guān)，神經(jīng)元的異常興奮是神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的主要原因之一，感覺神經(jīng)元的鈉通道參與了傷害性疼痛信息的傳導(dǎo)，鈉通道的不同亞型與不同疼痛的狀態(tài)和性質(zhì)有關(guān)[15]。

鈉通道分為兩類，一類是其活性能被神經(jīng)毒素-河豚毒素所阻斷，稱為TTX 敏感型 (tetrodoxin-sensitive, TTX-S)，TTX-S 亞型有Nav 1.1、Nav 1.2、Nav 1.3、Nav 1.4、Nav 1.6 和Nav 1.7；另一類是對河豚毒素具有抵抗性，稱為TTX 不 敏 感 型 (tetrodoxin-resistant, TTX-R)，TTX-R 亞型有Nav 1.5、Nav 1.8 和Nav 1.9[16]。

Nav 1.3 和Nav 1.7 的表達水平在感染帶狀皰疹病毒后顯著升高，而Nav 1.8 的表達水平升高不明顯；Nav 1.3 在全身廣泛表達，眾多研究認為Nav 1.3是治療疼痛的最適靶點[17]；其他的研究顯示了局部應(yīng)用TV-45070 具有強大的Nav 1.7 抑制作用，認為Nav 1.7 是一個在人類疼痛感知中發(fā)揮重要作用的靶點，如先天性痛覺缺失癥這種罕見的遺傳性痛覺障礙疾病，也是由Nav 1.7 缺陷引起的[16]。因此，目前普遍認為Nav 1.3 和Nav 1.7 與疼痛發(fā)生機制及疼痛治療最為密切。

在藥物方面，肉毒素A、利多卡因和TCAs 主要是使鈉通道的作用失活。有研究報道奧卡西平可非特異性地阻斷鈉通道，在83 例病人中有16 例疼痛評分降低了50%[18]。

2.電壓門控鈣通道 (VGCCs)

VGCCs 廣泛存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)中，影響多種生理過程如興奮-收縮偶聯(lián)、遞質(zhì)釋放、神經(jīng)分泌、細胞內(nèi)代謝和基因表達。根據(jù)鈣通道的電生理性質(zhì)與藥理學(xué)特點，可分為T、L、N、P、Q、R 型等。VGCCs 的亞單位主要是α1, α2, δ, β 和γ 亞單位, 其中α1亞單位是構(gòu)成鈣通道孔道結(jié)構(gòu)的主要單位。根據(jù)構(gòu)成鈣通道α1亞單位基因序列的同源性不同又可分為Cav1、Cav2、Cav3，不同亞型的鈣通道在神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的作用不同[19]。

VGCCs 在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動、細胞內(nèi)信號通路和基因表達等生理功能中均發(fā)揮重要的作用。對鈣通道的阻滯是治療PHN 的一個重要靶點，有研究表明帶狀皰疹及PHN 病人的血清離子鈣主要分布在低數(shù)值區(qū)域，隨著數(shù)值降低，發(fā)病人數(shù)也隨之增加。有57.5%的PHN 病人，在VZV 初期至發(fā)展為PHN 這段時間，血清離子鈣持續(xù)處于低水平狀態(tài)[20]。關(guān)于疼痛程度，有研究表明血清鈣水平與疼痛程度呈負相關(guān)，提示可能血清鈣濃度是帶狀皰疹急性期決定病人疼痛程度的重要因素。此外，對血清降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 和5-羥色胺濃度的研究，得出的結(jié)果同樣顯示CGRP 濃度與疼痛VAS 評分呈負相關(guān)[21]，提示在帶狀皰疹病人中，CGRP 對疼痛的調(diào)制可能以中樞作用為主，并無直接作用關(guān)系。

成年人血漿中鈣含量為2.25～2.75 mmol/L，游離鈣和結(jié)合鈣在血漿中處于動態(tài)平衡。僅中國就有6000 萬～8000 萬老年人因游離鈣過低而患骨質(zhì)疏松[22]。因此，使用葡萄糖酸鈣等鈣劑對鈣離子的補充也不失為治療PHN 的一種方法。

有實驗通過膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)了單純皰疹病毒Ⅰ型 (herpes simplex virus-1, HSV-1) 感染可誘導(dǎo)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的細胞融合，從而促進細胞間鈣離子波的傳播。其次，通過Ca2+成像和細胞內(nèi)電記錄，發(fā)現(xiàn)HSV-1 感染的細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流增加，進一步放大了神經(jīng)節(jié)內(nèi)和感覺神經(jīng)元到脊髓的異常信號。這一機制很可能是帶狀皰疹病人經(jīng)歷神經(jīng)病理性疼痛和HSV-1 重新激活的主要原因[23]。

還有研究發(fā)現(xiàn)鋅通過鈣通道在細胞代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，在動物模型中，低濃度的鋅可以通過失去對Cav3.2 通道N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA) 受體的抑制作用而增加神經(jīng)元炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛[24]。

針對鈣通道的藥物除上述提到的加巴噴丁、普瑞巴林這類經(jīng)典藥物和一些阿片類藥物外，還有一些藥物有望通過VGCCs 對PHN 起效。有研究指出硫酸鎂作為NMDA 受體拮抗劑和生理性鈣通道拮抗劑，可作用于中樞與外周神經(jīng)的NMDA 受體和鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，消除中樞及外周敏化，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但在臨床試驗中只有30%的病人疼痛得到緩解[25]，其療效有待進一步驗證。還有研究指出硫化氫特異性地調(diào)節(jié)Cav3.2 通道參與對疼痛的調(diào)制，同時指出Cav3.1 和Cav3.3 通道對硫化氫不敏感[26]，但其具體作用并不明確。

3.電壓門控鉀通道 (VGKC)

鉀通道存在于絕大多數(shù)細胞膜上，對維持神經(jīng)細胞靜息電位、調(diào)節(jié)其興奮性有重要的作用。根據(jù)生物學(xué)和藥理學(xué)特性，鉀通道可分為電壓門控鉀通道、鈣激活鉀通道、配體門控鉀通道、第二信使/細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物鉀通道[27]。

鈉和鈣通道并不完美，加巴噴丁會引起頭暈和嗜睡，其成癮性也令人擔(dān)憂，2006 年第一季度，美國每10 萬普通人中濫用加巴噴丁和普瑞巴林的比率為0.0144，到2014 年第四季度，這一比率增加到0.0618，9 年就增加了4.3 倍，這可能與加巴噴丁引起藍斑和大腦其他部位細胞外谷氨酸濃度升高有關(guān)[28]。另外大多數(shù)一線藥物常有全身不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、周圍水腫、體重增加、尿潴留等[29]，故有研究者將目光放在電壓門控鉀通道上。在大多數(shù)背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 中，Kv 1.2 亞單位參與了鉀 (Kv)通道四聚體的形成，在DRG 中也可以檢測到較高水平（約70%）的Kv 1.2蛋白[30]。不同組的研究報告顯示Kv 1.2 主要分布在中型和大型DRG，而大多數(shù)(80.3%) Kv 1.2 與神經(jīng)絲蛋白-200 (neurofilament protein 200, NF-200) 共定位，同時NF-200 是有髓A 纖維和相應(yīng)的大、中型DRG 的標志。鑒于神經(jīng)損傷引起的自發(fā)異位活動增加主要發(fā)生在損傷的有髓傳入纖維[31]，因此使Kv 1.2下調(diào)很可能在神經(jīng)病理性疼痛的治療中發(fā)揮作用。

此外，還存在一種內(nèi)源性Kv 1.2反義RNA (Kv 1.2 As)，它是一種長鏈非編碼RNA，是Kv 1.2 mRNA的生物活性調(diào)節(jié)因子[30]。在HEK293T 細胞和原代培養(yǎng)的DRG 中，過量表達Kv 1.2 As 可顯著降低Kv 1.2 mRNA 的表達，但對Kv 1.1、Kv 1.4 和Nav 1.8的mRNA 無明顯影響。有證據(jù)表明，Kv 1.2 As 具有特異性和選擇性地作用于Kv 1.2RNA[32]。所以，通過腺相關(guān)病毒介導(dǎo)Kv 1.2 sense RNA 向背根節(jié)的轉(zhuǎn)移來阻斷Kv 1.2 的下調(diào)，可能也是一種潛在的預(yù)防和治療神經(jīng)病理性疼痛的方法。

三、結(jié)語

隨著人們對離子通道的探索越來越深入，知曉離子通道在PHN 的治療中起著重要作用的信息也越來越多。但對PHN作用機制的探索遠遠沒有結(jié)束，如其不同亞型的劃分在臨床治療上具有什么重要意義等。對于PHN 的治療，未來研究的重點或?qū)@一些未被探明的離子通道展開，又或是對已知離子通道進行更精準的藥物治療靶點探尋，此外，尋覓靶向離子通道與其相關(guān)疾病之間緊密的遺傳關(guān)系也將有助于確定最有價值的治療靶點。