自身免疫性肝炎中西醫(yī)診療進展*

岳瑞珍 李素領(lǐng)

1. 河南中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院 (河南 鄭州， 450000) 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

自身免疫性肝炎(AIH) 是一種發(fā)病機制未明，由自身免疫反應(yīng)介導，以肝臟實質(zhì)細胞損傷為病理因素，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(IgG) 和(或)γ-球蛋白血癥、肝組織學存在界面性肝炎為特點的肝臟炎癥性疾病。AIH為慢性進行性疾病，可進展出現(xiàn)纖維化，嚴重者導致肝硬化甚至肝衰竭，本病經(jīng)積極干預及治療可有效緩解癥狀，改善預后。

1 西醫(yī)研究進展

1.1 流行病學 AIH是慢性、隱匿性、進展性疾病，全球范圍廣泛發(fā)生，且不同國家、地區(qū)顯示出差異性。研究證實AIH在西歐和北美國家有較高的發(fā)病率和患病率，歐洲的年發(fā)病率為0.8～1.9/10萬，流行率為11.6～17/10萬[1]，北美的阿拉斯加人患病率為42.9/10萬人[2]，而亞太地區(qū)的年發(fā)病率為0.67/10萬人～2.0/10萬人[3]。目前我國尚缺乏相關(guān)流行病學資料，但各項統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國AIH的發(fā)病率呈逐年上升的態(tài)勢，已成為我國肝炎發(fā)生的重要疾病。AIH發(fā)病具有普遍性，各個年齡段均可發(fā)病，男、女發(fā)病比率約為1:3.6，30～40歲為高發(fā)年齡[4]。

1.2 發(fā)病機制 AIH發(fā)病機制尚不明確，目前普遍接受的學術(shù)觀點是有遺傳易感性的個體在后天誘發(fā)因素如病毒、酒精或藥物等的刺激下，抑制調(diào)節(jié)性 T 細胞功能，導致T細胞功能失衡，誘發(fā)機體自身免疫攻擊，產(chǎn)生肝臟炎癥壞死[5]，遺傳、自身免疫、后天環(huán)境及宿主易感性等多種因素共同參與其發(fā)病過程。

1.2.1 遺傳因素 人白細胞抗原(HLA)是人類主要組織相容性復合體(MHC)的產(chǎn)物，位于染色體6短臂，決定了AIH的遺傳易感性，是目前已知確定的遺傳高危因子之一。魏怡然等[6]研究顯示不同地區(qū)、種族的HLA遺傳易感位點存在顯著差異，一些非HLA區(qū)域易感基因也被證實與AIH的發(fā)病密切相關(guān)，如與AIH-1發(fā)病相關(guān)的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4、Fas基因、SH2B3等。沈含章等[4,5]指出AIH是由多基因參與，遺傳與宿主易感性共同作用的一種復雜的遺傳病，HLA是遺傳風險因子中最重要的，在AIH的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2.2 免疫因素 免疫紊亂促進了AIH的發(fā)生發(fā)展。其中調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)/輔助性T淋巴細胞(Th)17的免疫平衡被打破，Th1/Th2失衡被認為是肝臟自身免疫紊亂、AIH發(fā)生的重要原因。Treg為免疫抑制細胞，通過分泌IL-10、TGFβ抑制性免疫細胞因子，限制炎癥和過敏反應(yīng)；或競爭結(jié)合IL-2抑制免疫活化；或分泌穿孔素、顆粒酶等調(diào)控免疫等方式參與疾病進展。Th17作為促炎細胞，分泌IL-17、IL-21等細胞因子，誘導產(chǎn)生炎癥因子造成組織損傷[7]。黃會芳等[8]發(fā)現(xiàn)AIH陽性患者體內(nèi)Treg細胞數(shù)量減少、功能受限，Th17及細胞因子水平增高，促炎因子釋放增加，其比例決定了AIH的炎癥程度及持續(xù)時間。王麗麗等[9]人通過研究證實細胞因子白細胞介素-33 (IL-33)通過與相關(guān)蛋白受體結(jié)合，激活MAP激酶、NF-κB信號傳導途徑和Th2、肥大細胞，釋放細胞因子，啟動免疫應(yīng)激，其升高水平與肝損傷程度和高球蛋白血癥呈正相關(guān)。巨噬細胞抑制因子(MIF)被證實在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，MIF通過啟動Th1細胞免疫，加重肝細胞損傷，提高MIF受體CD74表達、啟動MIF信號轉(zhuǎn)導促進AIH的發(fā)生[10]。

1.2.3 后天環(huán)境因素 后天環(huán)境是AIH的誘發(fā)因素，亦是病情發(fā)展的重要因素。陳杰等[11]研究明確了自身免疫生態(tài)學的重要性，其中腸道菌群、各種病毒、酒精、煙草、藥物及飲食習慣等均可不同程度誘導AIH的發(fā)生。張克慧[12]將AIH的病因分為保護性因素和危險因素。保護性因素有酒精及維生素D，危險因素包括腸道菌群、藥物、病毒及妊娠、肝移植等。腸肝循環(huán)是機體健康的重要保障，腸道菌群是腸肝循環(huán)、免疫應(yīng)答發(fā)生的基礎(chǔ),是全身免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。當各種致病因素作用于腸道，粘膜受損，屏障破壞，通透性增加，菌群失調(diào)，有害細菌及抗原活躍，細菌或細菌產(chǎn)物異位進入門靜脈系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫刺激，誘發(fā)肝臟炎癥。Lin等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)AIH患者腸道結(jié)構(gòu)改變，微生物數(shù)量減少，腸道菌群作為抗原庫，啟動、維持和延續(xù)了AIH的發(fā)病，也是免疫抑制治療后停藥困難和停藥后復發(fā)的潛在原因。藥物誘導性AIH(DIAIH)是AIH中的一個重要類型，占AIH的9%～17%。目前認為性別、年齡、藥物劑量、遺傳多態(tài)性及藥物本身是DIAIH發(fā)生的危險因素，主要通過產(chǎn)生與蛋白質(zhì)結(jié)合的抗原復合物，刺激產(chǎn)生自身抗體，促進淋巴細胞敏化促進AIH的發(fā)病[14]。呋喃妥因和米諾環(huán)素是最常見致病藥物；肼拉嗪、普魯卡因胺、甲基多巴、他汀、干擾素、英夫利昔單抗、依那西普等西藥可導致DIAIH，黑升麻類、大柴胡湯、石蠶屬植物等中藥制劑被報道與DIAIH相關(guān)[15]。維生素D通過上調(diào)Treg/Th比值、提高活性氧產(chǎn)生成為AIH的保護因素[16]，其水平與AIH病情正相關(guān)，補充維生素D成為AIH的潛在治療靶點[17]。乙肝、丙肝、麻疹病毒等病原體感染、妊娠、肝移植、煙草等均與AIH的發(fā)生相關(guān)。目前關(guān)于AIH發(fā)病機制的研究為其治療提供了依據(jù)和參考，但具體深入的發(fā)病機制需要進一步研究證實。

1.3 診斷 AIH起病隱匿，癥狀不典型，通常在體檢或者出現(xiàn)明顯不適時發(fā)現(xiàn)，是在排除各種病毒性肝炎、酒精、藥物、膽汁淤積性肝炎等多種慢性肝病的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、肝組織病理學及評分做出的一種綜合判斷。

1.3.1 癥狀和體征 AIH患者的臨床表現(xiàn)無特異性，異質(zhì)性高。大多數(shù)患者無任何癥狀，部分患者可出現(xiàn)食欲減退、納差、腹痛等消化道癥狀，部分患者以全身乏力或肌肉酸痛為主癥，或兼見勞累、鞏膜黃染、低熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢或皮疹等非特異性癥狀，少數(shù)急性起病，呈現(xiàn)為肝衰竭、急性重型肝炎的臨床表現(xiàn)。此外AIH可因合并肝外疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等而表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀。

1.3.2 實驗室檢查 AIH患者血清學大多可見免疫球蛋白異常升高、自身抗體陽性，伴發(fā)肝功能異常。根據(jù)自身抗體的不同，AIH分為3型：抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)陽性為1型，多見于成人和女性；Ⅱ型比較少見,以抗肝腎微粒體抗體(LKM-1)或抗肝細胞胞質(zhì)1型抗體(LC-1)陽性為特征，病情進展迅速，兒童為主要發(fā)病人群；抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)陽性為Ⅲ型。不明原因的肝功能異常，聯(lián)合自身抗體陽性，應(yīng)高度懷疑AIH，但自身抗體不是AIH的特有抗體，原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者血清中亦可存在ANA陽性，自身抗體亦可見于結(jié)締組織病及自身免疫性疾病中，對AIH的診斷缺乏特異性。

1.3.3 肝組織病理學 肝組織病理學作為AIH診斷的“金標準”，對AIH的診斷、分級、治療有重要作用，對于臨床癥狀不明顯、自身抗體陰性、免疫球蛋白正常的疑似AIH患者尤為必要。典型的肝組織活檢可見特征性的界面性肝炎、淋巴-漿-單核細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等[14]，但缺乏特異性。界面性肝炎為AIH的重要組織學特征之一，也可出現(xiàn)在各種肝炎中；漿細胞浸潤為另一特征性改變，但漿細胞缺如可為假陰性診斷；淋巴細胞穿入多提示病情處于活動期；小葉中央壞死可單獨或伴隨出現(xiàn)，為急性發(fā)作的表現(xiàn)之一，可隨著免疫抑制治療而消失[18]。發(fā)病緩急、疾病所處狀態(tài)、發(fā)病人群不同等影響肝臟呈現(xiàn)不同的組織學表現(xiàn)[19]，如兒童AIH可伴發(fā)膽管淋巴結(jié)的破壞和細膽管的增生，IgG4相關(guān) AIH可伴有3區(qū)或橋接壞死，需辨別分析。

1.4 治療

1.4.1 一線治療 目前免疫抑制劑是AIH的首選治療。當轉(zhuǎn)氨酶≥10倍正常上限或轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常上限，伴γ-球蛋白水平≥2倍正常上限；肝組織學見橋接壞死或多小葉壞死時即可開始免疫抑制治療[4]。單獨大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)是指南優(yōu)先推薦的一線標準治療，也是應(yīng)用最廣的治療方法。潑尼松龍為誘導緩解首選的糖皮質(zhì)激素，AZA為AIH維持治療的首選藥物。單獨大劑量應(yīng)用潑尼松龍起始劑量60 mg/d，4周后減量至20 mg/d維持治療，此可快速誘導緩解，但因諸多副作用，臨床多在應(yīng)用潑尼松龍30 mg/d，2周后配合AZA 50 mg/d至癥狀緩解，后以10 mg/d潑尼松龍聯(lián)合50 mg/d AZA維持治療。標準治療可有效緩解癥狀，改善肝功能與組織病理學特點，治療率高達65%～80%[18]。

1.4.2 二線治療 AZA可產(chǎn)生肝臟毒性，具有致畸風險，潑尼松龍可導致骨質(zhì)疏松、高血壓等，且有20%以上的患者對標準治療方案無應(yīng)答或無法耐受[5]，不良反應(yīng)、無效治療及不耐受限制了其應(yīng)用，替代療法或二線治療成為一線治療的補充和AIH的補救治療，主要包括布地奈德、嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán)孢菌素(CyA)、他克莫司(TAC)、6-巰基嘌呤(6-MP)等藥物。布地奈德是新一代的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，聯(lián)合AZA可快速緩解癥狀，不良反應(yīng)小，臨床應(yīng)用前景好，但肝臟首過消除率高，故適用于潑尼松龍不耐受、不良反應(yīng)大的非肝硬化患者；MMF是二線治療應(yīng)用最廣的藥物，可通過抑制淋巴細胞增殖作用于AIH，尤其適用于難治性AIH；CyA和TAC是可以抑制淋巴細胞活化的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，CyA兒童應(yīng)用效果更佳，TAC治療AIH優(yōu)于MMF，但最佳劑量和適用范圍有待驗證[20]。

1.4.3 其他 當上述治療無效或不能耐受或AIH發(fā)展為終末期肝病時，肝移植為有效的治療方法，為患者增加了生存希望和救治措施，但存在供原短缺、經(jīng)濟負擔大、術(shù)后并發(fā)癥多、供受體之間免疫排斥等不良因素，其臨床應(yīng)用前景有待考究。近年來，馬雄團隊基于免疫、細胞因子、腸-肝軸等機制發(fā)現(xiàn)了諸如英夫利昔單抗、嵌合抗原受體、Toll樣受體4等潛在的治療方案，為AIH的治療提供了新的思路，開辟了新途徑，其所強調(diào)的AIH個體化、精準化治療，對AIH的治療有指導意義，是精準醫(yī)學的發(fā)展方向，值得借鑒和思考[21]。

2 中醫(yī)藥診治研究進展

AIH在古代文獻中無明確的病名和相關(guān)概述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸結(jié)于中醫(yī)“脅痛”“肝積”“鼓脹”“積聚”“黃疸”“虛勞”等范疇，部分散見于“血癥”“水腫”等疾病中。

2.1 病因病機 王彥剛教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，將肝腎陰虛作為AIH的基本病機，在滋補肝腎治法的基礎(chǔ)上重視虛火、濕邪、瘀血之邪的存在與祛除[22]?；诟纹⑾嚓P(guān)理論，黨中勤教授指出AIH的病因病機為肝脾失于疏泄健運，瘀血阻絡(luò)，水濕內(nèi)停，濕毒血瘀合而發(fā)病，基本病機為肝郁脾虛[23]。辛偉教授將AIH的發(fā)病歸因于氣血失和，肝脾失調(diào)，臟腑功能紊亂[24]，瘀血為關(guān)鍵病理因素，治療以調(diào)和氣血，疏肝健脾，兼顧雜癥，標本兼治。陳建杰教授認為肝腎不足為內(nèi)因，在內(nèi)外之邪的相互作用下肝腎耗損致病，滋腎柔肝法為主要治療方法[25]。呂文良教授治療AIH大多從肝脾、氣血著手，把脾胃虛弱、氣血不足視為重要病機[26]，治療以調(diào)和氣血為主，輔以調(diào)和肝脾，療效顯著。金實教授認為肝絡(luò)郁滯，本虛標實為基本病機，臨床常運用“疏清化補”諸法，“流氣和絡(luò)”治之[27]。賈建偉認為AIH為內(nèi)傷之病，基本病機為氣血不足、肝失疏泄，治療以補養(yǎng)氣血，疏肝健脾為主[28]。范永升教授認為肝絡(luò)郁滯為AIH發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，陰陽氣血虧虛為本，濕熱毒瘀為標，臨床重用赤白芍、枳殼、虎杖清利濕熱，活血化瘀，清熱解毒[29]。肝病大家關(guān)幼波指出AIH的病位在肝膽脾胃，內(nèi)外之邪相合，正邪相爭為病因，病機為肝郁和脾虛[30]?？傊珹IH 的病因不外情志不暢、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)等因素，病位在肝，與脾相關(guān)，久則及腎，肝失疏泄，脾失健運，痰凝、濕阻、瘀成，積于脅下，發(fā)為此病。病性虛實夾雜，初病在氣，久則入絡(luò)。

2.2 辨證論治 黎勝等[31]檢索近26年內(nèi)80則有關(guān)AIH的醫(yī)案，涉及13個中醫(yī)證型，其中瘀血阻絡(luò)證、濕熱內(nèi)蘊證、肝郁脾虛證出現(xiàn)頻次最高。王彥剛將AIH分為肝腎陰虛證、陰虛火旺證、濕濁內(nèi)蘊證、瘀血阻滯證4種證型，其中肝腎陰虛證為主要證型[22]。王穎等[32]對近20年中醫(yī)藥治療AIH的臨床研究進行數(shù)據(jù)分析，提煉了AIH的7個基本證型(肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證、血瘀證、濕熱蘊結(jié)證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證、肝陰虛證)，其中運用柴胡、炒白芍、牡丹皮、茯苓、生地黃頻率較高。王憲波教授認為氣陰不足，陰精虧耗為AIH發(fā)病之本，發(fā)病之標為濕熱、瘀血、氣滯、痰濁互結(jié)，此病為本虛標實、虛實夾雜之證，依據(jù)AIH的分級、病情輕重來治療[33]。輕度AIH多以逍遙散加減以疏肝養(yǎng)肝、調(diào)肝健脾；中重度AIH病理因素側(cè)重于濕熱、瘀血，治療多以清熱利濕健脾，兼活血化瘀通絡(luò)；發(fā)展為肝硬化失代償期時為本虛標實之證，肝脾腎功能失調(diào)，氣滯、血瘀、水停為病，此時應(yīng)標本兼治，同時兼顧并發(fā)癥的處理，以肝郁脾虛證最為常見。賈建偉以補益氣血，疏肝健脾立法[28]，以黃疸、脅痛為主癥分型，分別以當歸補血湯合逍遙丸、生脈散合黃連阿膠湯、桃紅四物湯合疏肝散治療肝郁血瘀型脅痛；以四君子湯合茵陳五苓散、當歸補血湯合桃紅四物湯、茵陳術(shù)附湯合大黃蟲丸治療痰瘀互結(jié)型黃疸。盧秉久等對5年內(nèi)的AIH患者進行回顧性分析[34]，依據(jù)臨證經(jīng)驗分為脾虛濕滯證、肝膽濕熱證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證6個證型，分別選用黃芪建中湯、龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯、逍遙散合桃紅四物湯、一貫煎、逍遙散、右歸丸合苓桂術(shù)甘湯加減治療。目前各家對AIH的治療均基于臨床經(jīng)驗，尚無統(tǒng)一定論，具體分型及治療有待研究。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 中西醫(yī)聯(lián)合治療AIH可以發(fā)揮減輕肝細胞損害、促進膽汁排泄、加速蛋白合成等作用，具有更好的臨床療效[35，36]。馮曉霞等[37]治療28例AIH，在常規(guī)免疫治療基礎(chǔ)上予補益方，治療12周發(fā)現(xiàn)補益方可抑制CD4+T淋巴細胞表面PD-1、PD-L1的表達，糾正Th1、Th2、Th17、Treg亞型相關(guān)細胞因子的分泌，有效減輕肝損傷及肝纖維化，促進肝細胞恢復。萬琦兵等[38]運用疏肝祛風清血方聯(lián)合潑尼松片治療60例AIH患者，治療組肝功能指標下降程度明顯優(yōu)于對照組。朱吉等[39]運用自擬健脾調(diào)肝方聯(lián)合甲潑尼龍片、巰唑嘌呤片治療12周后，發(fā)現(xiàn)觀察組AIH患者的臨床療效總有效率、臨床癥狀、肝功能、免疫球蛋白水平有確切效果。中西醫(yī)聯(lián)合治療AIH 較單藥治療有更好的療效、更高的臨床治愈率，較少的不良反應(yīng)、更好的耐受，是治療AIH、改善癥狀，提高臨床療效及生存質(zhì)量的優(yōu)先選擇方案。

3 結(jié)語

AIH的具體發(fā)病機制尚不明確，中西醫(yī)聯(lián)合治療AIH可優(yōu)勢互補，改善患者臨床癥狀、生化指標，延緩復發(fā)，改善患者預后，提高臨床治愈率，是今后治療AIH的主要方向，但目前缺乏統(tǒng)一認識，有待進一步深入研究。