仝小林院士辨治代謝相關(guān)脂肪性肝病經(jīng)驗(yàn)擷菁*

陳 佳 趙林華 黃一珊，3 張博荀，3△

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) (甘肅 蘭州， 730000) 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動(dòng)站

據(jù)統(tǒng)計(jì)，代謝相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)的全球發(fā)病率約25%，嚴(yán)重危害著人類健康并對(duì)社會(huì)造成了巨大負(fù)擔(dān)[1]。在我國(guó)，MAFLD已成為第一大慢性肝病，來(lái)自上海、北京等地區(qū)的流調(diào)結(jié)果顯示，本病患病率10年間從15%增加到31%以上，是健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[2]。本病不僅可導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化的發(fā)生，還會(huì)增加罹患代謝綜合征(MetS)及2型糖尿病(T2DM)的風(fēng)險(xiǎn)，但截至目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)有效藥物可用于本病的治療[1，2]。

中醫(yī)學(xué)具有多途徑、多靶點(diǎn)的臨床優(yōu)勢(shì)，在MAFLD的治療上具有確切療效[3]。仝小林院士從事代謝病研究多年，創(chuàng)新性地提出了“態(tài)靶”辨治理論，注重審因論治及方藥“量效”的臨床應(yīng)用，并認(rèn)為“土壅木郁、肝脾失和”是導(dǎo)致MAFLD的核心病機(jī)，臨證處方當(dāng)明辨致病之因、分類分期論治，同時(shí)著眼于關(guān)鍵癥狀或指標(biāo)異常，提高治療的精準(zhǔn)性。現(xiàn)將仝院士治療本病的具體經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 “土壅木郁，肝脾失和”為MAFLD的核心病機(jī)

MAFLD，中醫(yī)病名為“肝癖”，其發(fā)病與肝失調(diào)達(dá)、脾失健運(yùn)關(guān)系密切。從MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)看，除肝臟脂肪外，亦常兼代謝功能異常，仝小林院士從“膏濁”視角論治多代謝紊亂，認(rèn)為“膏脂”“糖濁”等均以“土壅”為病理基礎(chǔ)[4]，脾土壅滯，不能正常運(yùn)化，可致散精失司、痰濁釀生，堆砌中焦?jié)u成腹型肥胖，入于血絡(luò)則生糖、脂紊亂?！澳居簟笔潜静“l(fā)生的直接誘因，初期多以氣郁為主，隨著膏脂蘊(yùn)結(jié)，肝中脈絡(luò)瘀塞，氣血運(yùn)行不暢，漸至肝失榮養(yǎng)，或脈閉臟衰、或化毒為積，終致功能減退或喪失。

“土壅”與“木郁”互為因果、常一病俱病。肝屬木，脾屬土，木賴土之滋養(yǎng)，故能升發(fā)調(diào)暢；土賴木之疏泄，故可運(yùn)化散精，故仲景有言：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！本捅静《?，“土壅”致“木郁”的原因十分復(fù)雜，除膏濁入于血絡(luò)、積聚于肝之外，還與脾胃氣化失司、不能助肝行血；中焦壅滯化熱、加速肝陰灼耗；氣血生化乏源、以致肝失榮養(yǎng)等有關(guān)。加之“肝藏血”，血中精氣藏肝不瀉，一旦濁入血絡(luò)，極易稽聚難祛。反之，“木郁”亦使脾土運(yùn)化受損，影響中焦升降之功。脾系至陰，其性易壅易郁，肝木疏泄方可生化不息，如《素問(wèn)·寶命全形論》言“土得木而達(dá)”，肝郁克脾則納呆腹脹、腸鳴泄瀉，肝氣犯胃則嘈雜吞酸、噯氣呃逆?？梢?jiàn)，“土壅”、“木郁”相互影響，在肝脾失和的惡性循環(huán)中助推病情進(jìn)展。

2 MAFLD辨治經(jīng)驗(yàn)

仝院士認(rèn)為，本病治療之法，需“伏其所主，先其所因”，解除肝臟受損的源頭問(wèn)題；亦需在分類分期基礎(chǔ)上，調(diào)整肝脾失和之態(tài)；還應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代藥理，瞄準(zhǔn)癥靶、標(biāo)靶，提高治療精準(zhǔn)性?，F(xiàn)將相關(guān)經(jīng)驗(yàn)分別進(jìn)行闡述。

2.1 審證求因，截?cái)嗖∽冞M(jìn)程 病因?yàn)榧膊“l(fā)展鏈條之始端。陳無(wú)擇在《三因極一病證方論》中言：“凡治病，先須識(shí)因；不知其因，病源無(wú)目?！背浞终f(shuō)明了審因?qū)τ诩膊”嬷蔚闹匾訹5]。就MAFLD而言，疾病的發(fā)生常是內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果：一方面，患者中焦脾胃素虛，化水谷、散精微的功能本就不足；另一方面，久坐少動(dòng)、過(guò)食肥甘、恣食生冷的生活習(xí)慣更加重了脾胃負(fù)擔(dān)，打破了脾升胃降的協(xié)調(diào)有序，終致水谷壅滯、濁邪釀生，形成了本病發(fā)生的體質(zhì)基礎(chǔ)。此外，情志不暢也是加重病情的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)壓力的消極應(yīng)對(duì)以及負(fù)性情緒都為本病的危險(xiǎn)因素[6]，且情緒困擾會(huì)顯著增加包括MAFLD在內(nèi)的肝臟疾病的死亡率[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主疏泄，失條達(dá)則氣機(jī)郁滯，不僅影響肝臟局部氣血運(yùn)行，也會(huì)致使脾升胃降功能紊亂。在治療上，常予調(diào)暢肝脾，切斷肝氣郁結(jié)、膏脂凝聚之因。囑患者戒食油膩、生冷，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，養(yǎng)護(hù)中焦陽(yáng)氣，以待升降自復(fù)。

“氣為血之帥”，“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣機(jī)失調(diào)為本病產(chǎn)生之源，血行瘀滯則為其發(fā)展演變之因。血瘀日久，肝臟失榮，則疾病日漸深重，一旦正氣虛損，濁毒釀生，則易生癥積瘕聚，毒隨血行、危害全身。仝院士臨證處方，常于病邪尚在氣分而未入血時(shí)，酌添赤芍、虎杖、鬼箭羽等清熱散瘀涼血，以“先安未受邪之地”，截?cái)嗉膊∮蓺饧把陌l(fā)展路徑[8]。

2.2 系統(tǒng)調(diào)態(tài)，分類分期論治 態(tài)，為中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病的獨(dú)特視角，包含狀態(tài)、動(dòng)態(tài)、態(tài)勢(shì)等多層面，并受疾病、體質(zhì)、治療方式等多因素影響。調(diào)態(tài)，即通過(guò)糾正機(jī)體之偏，改善人體所處的病理環(huán)境，促進(jìn)機(jī)體自調(diào)節(jié)、自修復(fù)、自平衡能力的恢復(fù)[9]。分類、分期是更精準(zhǔn)識(shí)“態(tài)”的基礎(chǔ)，就本病而言，患者雖多呈現(xiàn)“壅態(tài)”，然亦需分虛、實(shí)兩類論治。實(shí)壅者，腹?jié)M能食，水谷過(guò)盛，皮脂較厚，肢粗臀大，多呈“蛙型”身材；虛壅者，運(yùn)化不及，水谷壅滯、痰濁閉阻中焦，雖腹?jié)M但四肢纖細(xì)，多呈“蜘蛛型”身材。疾病初期，實(shí)證者多呈聲高氣促、消谷善饑、大便干結(jié)、情緒不暢等脾胃壅滯、肝郁不舒之癥，仝院士臨床中常以厚樸三物湯通滯泄?jié)?，四逆散理脾疏肝；虛證患者多正氣素虧，起居稍有不慎，則易中滿痞塞，造成聲低氣怯、胃脹難消、自汗倦怠等脾虛胃滯之癥，仝院士常以健脾助運(yùn)為治療大法，以四君子湯加黃芪為基礎(chǔ)方，并將生、炒白術(shù)合用增強(qiáng)運(yùn)脾燥濕之力。病及中期，實(shí)證患者肝胃郁熱、濕熱互結(jié)之證更加凸顯，甚者出現(xiàn)身目泛黃、舌苔紅絳等證候，治療之法，可以茵陳蒿湯清肝熱、除脾積，以大柴胡湯和少陽(yáng)、調(diào)肝脾，并酌加赤芍、生地黃、黃連、虎杖、鬼箭羽等[8，10]，強(qiáng)化清熱燥濕、蕩滌營(yíng)血熱邪。虛證患者則多繼續(xù)向虛寒內(nèi)蘊(yùn)、氣機(jī)郁閉方向發(fā)展，常伴食欲不振、惡油嘔吐、面色萎黃等癥，望舌多質(zhì)淡、苔滑或腐膩，仝院士常加大黃芪、人參用量以增強(qiáng)脾胃氣化功能，并以大劑量茯苓調(diào)脾兼瀉水濕，以蒼術(shù)、三菌(夜明砂、蠶沙、五靈脂)燥濕以除中焦?jié)岫綶11]。及至晚期，痰濁入絡(luò)礙血運(yùn)行，蓄久成毒停于肝臟，終致肝臟失養(yǎng)，甚則化生積聚、危害全身。此時(shí)，脾胃呆滯、正氣已虧，大多患者皆呈現(xiàn)出“瘀虛”之態(tài)，表現(xiàn)為面色青黃、精力大衰、肝區(qū)疼痛、血痣等癥。仝院士臨床常在顧護(hù)正氣基礎(chǔ)上，以血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯、抵擋湯等化瘀活血，并酌加三七粉扶正散瘀。此期患者病情深重，非短期可愈，長(zhǎng)期治療常以大黃蟄蟲(chóng)丸為基礎(chǔ)方制丸，以緩消癥瘕[12]。

2.3 精準(zhǔn)打靶，注重方藥量效 仝院士認(rèn)為，傳統(tǒng)中醫(yī)具有“態(tài)強(qiáng)靶弱”的特點(diǎn)，即長(zhǎng)于對(duì)病理狀態(tài)的綜合調(diào)治，但在治療精準(zhǔn)性上有所欠缺，強(qiáng)調(diào)在系統(tǒng)總結(jié)古人對(duì)癥治療(即“癥靶”)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，廣泛探索針對(duì)疾病及改善理化指標(biāo)的特效中藥(即“病靶”與“標(biāo)靶”)，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代藥理成果的臨床回歸[13]。應(yīng)用“靶藥”，劑量尤其關(guān)鍵，量小無(wú)用，量大毒顯。本病臨床癥狀雖不突出，但往往存在多個(gè)指標(biāo)的異常，“標(biāo)靶”藥的合理使用?？商岣吲R床療效。具體而言，又可分為降肝酶、退黃疸、消肝脂、調(diào)代謝四大類。

五味子、垂盆草是仝院士常用的降肝酶藥，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，五味子中所含的木脂素類成分可通過(guò)抗氧化、抗炎、抑制代謝酶等來(lái)發(fā)揮保肝作用[14]；垂盆草中的總黃酮是其保肝的重要活性成分，除降肝酶外，還具有抗肝纖維化、抗膽汁淤積、抑制肝癌細(xì)胞增殖等藥理活性[15]。在劑量方面，依據(jù)病情輕重，五味子可用9～30 g[16]，垂盆草則常用20～45 g[17]。利膽退黃為中醫(yī)之優(yōu)勢(shì)，仝院士常用茵陳、赤芍、金錢(qián)草，同時(shí)，此三味藥亦具有治療膽汁淤積、保肝降酶等多重功效[18]。茵陳常用劑量為15～30 g，黃疸重者可用至120 g，常佐以大黃通瀉，給邪氣以出路[18]，在茵陳的煎煮方面，需遵《傷寒論》原義，先煮茵陳，再納諸藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，赤芍與金錢(qián)草也均具有良好的利膽退黃功效[19，20]，前者適用于熱邪深入血分，后者可用于合并膽結(jié)石癥者，在辨證精準(zhǔn)基礎(chǔ)上，兩藥均需施以大劑，仝院士臨床中赤芍常用15～60 g，金錢(qián)草則常用15～90 g[18]。肝臟脂肪變性是診斷MAFLD的基本標(biāo)準(zhǔn)，也是本病治療的核心。血濁為肝脂形成的基礎(chǔ)，仝院士擅用山楂、紅曲消食化積、蕩滌血絡(luò)，避免脂濁凝聚肝臟[21]。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，山楂總黃酮不僅可改善脂肪肝大鼠的肝臟脂肪變性，還能調(diào)節(jié)血脂、降低全血黏度[22]。劉鳴昊等[23]對(duì)2005-2015年脂肪肝的中醫(yī)證治用藥規(guī)律進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)山楂為使用頻率最高的藥物。紅曲發(fā)酵產(chǎn)物中含有洛伐他汀，具有強(qiáng)效降脂功效[24]，由紅曲制成的中成藥血脂康可顯著改善MAFLD患者的血脂及肝功能，其機(jī)制可能與炎性因子抑制相關(guān)[25]。在用量上，生品山楂需用至30 g，紅曲常用3～15 g[26]。最后，由于本病常合并其他代謝紊亂，亦可根據(jù)病情適當(dāng)加味降糖之桑葉[27]、黃連[28]，降尿酸之土茯苓、威靈仙、萆薢等[29]，以全面改善產(chǎn)生本病的“土壤”環(huán)境，在此不再贅述。

3 總結(jié)

在MAFLD的辨治上，仝小林院士著眼于“土壅木郁，肝脾失和”的核心病機(jī)，注重從患者體質(zhì)、生活方式等方面審查致病之因；通過(guò)虛、實(shí)分類，早、中、晚分期，明晰疾病之“態(tài)”；通過(guò)借鑒現(xiàn)代理化檢查結(jié)果，挖掘“隱癥”，探索疾病之“靶”。在處方用藥上，強(qiáng)調(diào)以調(diào)和肝脾為治本，早期治絡(luò)以防變，在系統(tǒng)調(diào)態(tài)基礎(chǔ)上，適當(dāng)加入“態(tài)靶”同調(diào)藥物，以提高治療之精準(zhǔn)性。