基于態(tài)靶辨治探討代謝相關(guān)脂肪性肝病診治策略*

李曉東 肖明中 盧晨霞 趙 丹 朱 繪

1.湖北省中醫(yī)院肝病研究所，中醫(yī)肝腎研究及應(yīng)用湖北省重點實驗室(湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫(yī)藥研究院 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院

仝小林院士在“分類-分期-分證”為診療框架的“病證結(jié)合”的思維模式下創(chuàng)新性提出了“態(tài)靶醫(yī)學(xué)”理論[1]，其主要思想包括病證結(jié)合、態(tài)靶結(jié)合及方藥量效三部分內(nèi)容?！皯B(tài)靶辨治”是以提高現(xiàn)代中醫(yī)臨床療效為目的、以中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，診療以“調(diào)態(tài)”為基礎(chǔ)、然后施以靶向式的治療方式，進一步提高中醫(yī)臨床療效的一種診療模式。其中“態(tài)”是指疾病階段性的整體概括，包括“狀態(tài)、動態(tài)、態(tài)勢”三層含義，不僅考慮當(dāng)下失衡核心病機所在，還應(yīng)該關(guān)注隨著疾病發(fā)展不斷變化的病機[2]。仝小林院士在“態(tài)靶醫(yī)學(xué)”理論指導(dǎo)下，針對現(xiàn)代社會日漸增長的慢性疾病，提出寒態(tài)、熱態(tài)、燥態(tài)、濕態(tài)、郁態(tài)、瘀態(tài)、瘠態(tài)、壅態(tài)、老態(tài)、虛態(tài)的“慢病十態(tài)”辨病體系[2]。

2020年國際專家共識將“非酒精性脂肪性肝病”更名為“代謝相關(guān)性脂肪性肝病”(MAFLD)，強調(diào)該病是多器官代謝紊亂累及肝臟的表現(xiàn)，在臨床特征、病理表現(xiàn)和治療結(jié)局等方面存在異質(zhì)性。其中胰島素抵抗是MAFLD在內(nèi)的多種慢性代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)，中醫(yī)藥診治通過四診收集患者病癥信息，以核心病機為關(guān)鍵點，判斷患者失衡的偏態(tài)所在，綜合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的指標(biāo)情況，合以中藥的四氣五味，方藥的君臣佐使，改善人體的失衡之態(tài)[3]。MAFLD作為多因素、多并病、多系統(tǒng)紊亂的慢性疾病，通過態(tài)靶辨治診療體系具有明顯的療效優(yōu)勢。在仝師理論的指導(dǎo)下，本文基于“態(tài)靶辨治”初步探討MAFLD的中醫(yī)診治策略。

1 態(tài)靶辨治在MAFLD中的應(yīng)用

MAFLD作為多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)，與其他代謝性疾病存在不同程度的共病現(xiàn)象。除了“單純性脂肪性肝病-脂肪性肝炎-肝纖維化化-肝硬化-肝癌”的漸進性肝損傷外，MAFLD已成為21世紀(jì)導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因(即腫瘤、心血管疾病和2型糖尿病)的既定危險因素，指南更新也是讓臨床醫(yī)生更加重視肝外其他臟器的合并的代謝紊亂因素。MAFLD在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、病理改變等方面的高度異質(zhì)性受因年齡、性別、表觀遺傳、膳食和腸道微生物等多種因素影響，并在復(fù)雜系統(tǒng)層面的相互作用、交織發(fā)生，使患者的疾病進展速度和治療反應(yīng)各異，成為尚無獲得批準(zhǔn)的有效治療藥物的關(guān)鍵原因。

MAFLD可以屬于中醫(yī)“肝癖”“肝著”“肝積”“肥氣”“脾癉”“膏濁”范疇。大多與平素喜食肥甘厚膩、饑飽失常、情志失調(diào)、酒藥之毒、恣食生冷等誘因而致脾胃損傷，脾失健運，肝失調(diào)達，土壅木郁。其中“土壅”和“木郁”在MAFLD疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程中，互為因果，相互影響，此外，還受熱邪、濕邪、素體本虛等因素作用。

隨著對MAFLD的認(rèn)識，在“分類-分期-分證”的現(xiàn)代中醫(yī)疾病診療體系框架指導(dǎo)下，基于“態(tài)靶辨治”理論從MAFLD的早期—中期—中/后期階段的疾病變化特點，我們初步提出郁壅、濕熱、瘀虛3個主要的復(fù)合態(tài)，并通過對3個復(fù)合態(tài)的病機辨識總結(jié)其“調(diào)態(tài)”方劑，針對特異性癥狀和異常指標(biāo)的“靶藥”，探討代謝相關(guān)脂肪性肝病的中醫(yī)診治策略。

1.1 MAFLD早期——郁壅態(tài) MAFLD初起多因嗜食肥甘厚味，納攝失節(jié)，中焦之氣受阻，食積之濁氣壅滯不行；或由思慮焦急太過、生活方式異于常律，氣郁、食郁之濁氣逆?zhèn)饔诟?，最終導(dǎo)致脾胃樞機不利，肝膽疏泄失常，土壅木郁；或因寒濕、痰濁或痰熱、濕熱等病理產(chǎn)物堆積，脾胃、肝膽產(chǎn)生壅滯狀態(tài)，膏濁內(nèi)生。此階段我們可稱之“郁壅”態(tài)，“郁”與“壅”互相影響，可為層進關(guān)系，可為同時并存關(guān)系，是土壅木郁發(fā)生的前期基礎(chǔ)。此階段患者初始一般無明顯不適和異常體征，其后可逐漸出現(xiàn)疲乏、脘痞腹?jié)M、脅肋不適、大便黏臭、舌紅苔厚之偏實者，治療可選用行氣導(dǎo)滯、開郁泄?jié)岬姆椒?，推薦枳實導(dǎo)滯丸、厚樸三物湯、健脾勝濕方等進行調(diào)態(tài)治療；亦可出現(xiàn)乏力、怕冷、便溏、胖大舌、齒痕舌之偏虛者，根據(jù)病機可選用健脾化痰、溫脾勝濕的治療方法，推薦苓桂術(shù)甘湯、甘姜苓術(shù)湯等調(diào)態(tài)治療，此類型患者多見于素體脾虛或者時常熬夜傷陽氣者。

1.2 脂肪性肝炎期——濕熱態(tài) MAFLD日久可致中焦、肝膽壅塞，失于斡旋，釀濕生熱，灼津成痰，痰濁、痰熱、濕熱膠結(jié)，疾病態(tài)勢由“郁壅態(tài)”轉(zhuǎn)化為“濕熱態(tài)”。臨床可有口干多飲、口苦易怒、脅肋不適、脘痞腹?jié)M、多食易饑、舌紅面赤、頭身困重、大便粘臭或干結(jié)、小便黃等?，F(xiàn)代組學(xué)研究證實濕熱證存在廣泛的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病理機制，如炎性反應(yīng)、腸道菌群變化、糖脂代謝紊亂等[4]。因此，此階段病邪常合而致病，相互纏綿，諸臟腑之間互相影響，同時可伴發(fā)肝功能、血糖、血壓、血脂等指標(biāo)異常，需協(xié)同或兼顧一體化治療。調(diào)態(tài)可根據(jù)“濕熱態(tài)”的辨證特點，邪之所犯何臟/部位，可選用茵陳蒿湯(清肝膽濕熱)、葛根芩連湯(清胃腸濕熱)、三仁湯(清三焦?jié)駸?等方劑進行調(diào)態(tài)治療。

1.2.1 清肝膽濕熱 土壅日久，郁而化熱，侵及肝膽，蘊釀濕熱阻滯肝膽，導(dǎo)致肝膽疏泄失常，濕熱循經(jīng)下注而出現(xiàn)口干、口苦、脅痛、肝區(qū)不適、倦怠乏力、納差、大便稀溏、脈弦滑數(shù)等癥狀，治宜清熱活血、化濕利濁。茵陳蒿湯或大柴胡湯主之調(diào)濕熱之態(tài)。

1.2.2 清胃腸濕熱 《素問·奇病論篇》言：“常食膏粱厚味，生濕蘊熱，傷脾礙胃”，飲食膏濁, 內(nèi)生濕熱之邪, 或者內(nèi)外合邪, 困阻脾胃后均可引起脾失健運，濕熱中阻，可見口苦、口黏或口中異味，脘腹痞滿, 體倦身重，大便黏臭。大便黏臭、舌苔黃厚膩是本階段的關(guān)鍵辨證要點。

仝小林院士臨床常用葛根芩連湯調(diào)“胃腸濕熱”。清熱瀉火祛濕。葛根升舉清陽，甘涼清脾，黃連苦寒，清化濕熱以降濁陰，與葛根配合，一升一降，使清濁有序，黃芩功能清熱燥濕，三藥合用，對胃腸濕熱之人功效立現(xiàn)。

1.2.3 清三焦?jié)駸?MAFLD患者就診時常見形體肥滿，極易困乏，頭暈或頭部昏沉，眠差，為清竅不得清陽以養(yǎng)；在中焦脾胃則表現(xiàn)為濁氣滯留，以見脘痞、腹脹，或泄瀉、便溏，或大便秘結(jié)不通、黏滯不爽；為中焦脾土不運，斡旋無力；濕熱之邪下行則既可表現(xiàn)為膝踝關(guān)節(jié)疼痛，不耐久行，也可出現(xiàn)帶下量多，陰部潮濕。此時調(diào)態(tài)方劑可選用三仁湯，并酌加大腹皮、香附、佛手、枳實等周流中氣，維持脾胃土氣健運，肝之木氣舒達調(diào)暢。

1.3 瘀虛階段 隨著MAFLD病程發(fā)展，脾運化及升清降濁的功能進一步受損，一方面致土不養(yǎng)木，肝氣郁結(jié)加重，肝血凝滯；另一方面，脾運失司，水道不通痰濕不化，阻滯氣機，血行瘀滯，正所謂“痰為瘀之漸，瘀為痰之變”。肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及氣球樣變可減少肝竇狀隙血流，影響竇狀隙微循環(huán)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致的肝臟微循環(huán)灌注改變是疾病進展的重要特征。調(diào)態(tài)方劑應(yīng)針對理氣活血、祛痰活血、健脾活血各有側(cè)重，可選用膈下逐瘀湯、二陳湯合失笑散。

2 MAFLD代表性靶藥

在傳統(tǒng)辨證思維基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代診療技術(shù)及藥理學(xué)研究，厘清疾病的宏觀態(tài)勢和微觀表征，可以提高在疾病、癥狀、臨床指標(biāo)層面的治療“靶向性”。

2.1 病靶 在疾病層面，仝小林院士根據(jù)臨證經(jīng)驗提煉3味藥治病小方，療效顯著。

以茵陳、大黃、梔子組方的茵陳蒿湯可清熱利濕、降濁化瘀，取梔子肅降之氣以敷條達之用可解郁壅之態(tài)[5]；茵陳歸脾、胃、肝、膽經(jīng)可引諸藥到達病所，同取其微寒之性可解濕熱之態(tài)，合大黃逐瘀通經(jīng)以解瘀之態(tài)。有形之邪得化，有助后期同配它藥時以補虛之態(tài)，可為治療MAFLD的經(jīng)驗用方[6]。

鱉甲、赤芍、丹參作為“瘀虛”階段行氣消膏、活血祛瘀散結(jié)的典型靶方。鱉甲功有軟堅散結(jié)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明其可通過減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)、阻斷生長因子的表達、調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長周期、抑制肝星狀細(xì)胞增殖、活化、抗氧化損傷、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過度增生從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[7]。赤芍清熱涼血，為治療肝經(jīng)瘀熱要藥，可以行血中之滯，是既可保肝護肝，又是預(yù)防肝纖維化、促使肝纖維化逆轉(zhuǎn)的常用中藥。輔以丹參活血祛瘀，其化學(xué)成分主要分為脂溶性成分丹參酮類和水溶性成分丹酚酸類，研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸A增加L6大鼠肌管細(xì)胞葡萄糖攝取，改善脂質(zhì)代謝，降低脂質(zhì)過氧化濃度，抵抗氧化損傷，清除自由基，控制炎癥反應(yīng)，對肝功能損害后的預(yù)后具有保護作用[8]。

2.2 癥靶 臨床診療中發(fā)現(xiàn)MAFLD患者可見乏力、頭身困重、腹脹、脅肋脹痛、肝區(qū)不適、大便不調(diào)、舌苔厚膩等癥狀，此時可酌情選用生炒白術(shù)、蒼術(shù)配伍使用。

生白術(shù)、炒白術(shù)、炒蒼術(shù)是MAFLD等代謝性疾病臨床常用的基礎(chǔ)靶方之一[9,10]。同時黃芪、陳皮、炒白術(shù)也是補中益氣治療中氣虧虛證的常用方，而黃芪、人參、炒白術(shù)也可補脾益氣，用于治療脾氣虛弱時運化、統(tǒng)攝、升清功能不足，由此臨床中選取炒白術(shù)補脾益氣、健脾燥濕[11]。如遇大便稀溏者，炒白術(shù)可與蒼術(shù)同用，用量一般為各15～30 g。其中蒼術(shù)芳香苦溫，其性燥烈，兼能升陽散郁，燥濕、升散之力優(yōu)于白術(shù)，同用而增強其燥濕之功；大便干結(jié)者，則改為生白術(shù)45～60 g。

臨證需知大劑量白術(shù)對大便異常有雙向調(diào)節(jié)作用，即生白術(shù)用于便秘，炒白術(shù)用于便溏，與其調(diào)節(jié)胃腸道運動、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作用有關(guān)[12]。

2.3 標(biāo)靶 在臨床指標(biāo)層面，MAFLD患者常出現(xiàn)肝酶異常，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)異常升高多見，或可見肝臟無創(chuàng)檢測等提示的肝臟脂肪變性?？膳R證選用具有降酶功效的五味子、姜黃、虎杖，以及調(diào)脂功效的生山楂、紅曲等特異性靶藥。

五味子醇提物、水提物、木脂素單體類成分、多糖類成分等可降低血清轉(zhuǎn)氨酶，還具有抗炎、抗氧化、影響代謝酶、抗氧化等多種生理功能。五味子制劑及其衍生物如五酯膠囊、聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等常用于各種肝損傷的治療，在臨床上應(yīng)用廣泛。姜黃素作為一種從姜黃根中提取的天然多酚化合物，具有活血行氣、通經(jīng)止痛功效。姜黃素可以通過下調(diào)脂肪性肝病研究模型的肝細(xì)胞內(nèi)多條炎性反應(yīng)信號通路相關(guān)因子的表達，降低多種趨化因子和炎性因子的釋放，以此減弱Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等炎性細(xì)胞增殖、活化[13,14]。

虎杖具有清熱、祛痰、化瘀、止痛、利尿功效，其提取成分虎杖苷作為白藜蘆醇與葡萄糖結(jié)合的產(chǎn)物，是一種非黃酮類天然多酚化合物，被證實具有保護肝細(xì)胞、抗肝纖維化、改善肝細(xì)胞脂肪變性及抗肝癌等作用，與其抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及防止線粒體損傷等機制有關(guān)[15,16]。

生山楂疏胃健脾, 五行屬木，其味酸, 可疏肝氣, 消食行結(jié)氣, 去食積痰，消導(dǎo)體內(nèi)膏濁。研究發(fā)現(xiàn)山楂及山楂黃酮可增加肝臟低密度脂蛋白受體活性，促進膽固醇降解為膽汁酸，減少膽固醇在血清和肝臟的累積，促進膽固醇的排泄[17,18]。紅曲又稱為丹曲、紅米，是紅曲霉屬真菌接種于大米上經(jīng)發(fā)酵制備而成，紅曲霉也是可用于保健食品的真菌菌種，制成后具有消痰化瘀、健脾祛濕功效?，F(xiàn)代研究表明，紅曲的調(diào)節(jié)血脂作用主要源于其含有天然他汀類成分——HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀,也被稱為“中藥他汀”[19]。功能性紅曲還含有脂肪酸、甾醇、生物堿、黃酮等多種生物活性物[20]。

生山楂和紅曲配合使用，消食減脂，可以加速濁邪的轉(zhuǎn)化和分解，生山楂可用至30 g，紅曲用量一般為6～15 g。

3 病案舉隅

患者，男，31歲，有脂肪肝、肝功能異常、高尿酸血癥、高血壓病病史，未予以系統(tǒng)化治療?？滔掳Y：頭暈乏力，汗出，倦怠，嗜睡，納多，口干，肝區(qū)不適，大便溏、粘滯，小便正常，舌紅，邊齒痕，苔黃膩，脈沉滑數(shù)、無力。體格檢查：體重114 kg 身高176 cm；BMI 36.8 kg/m2；血壓160/100 mmHg。輔助檢查：ALT 129 U/L，AST 54 U/L，CHOL 5.24 mmol/L，LDL-C 3.94 mmol/L，UA 540 μmol/L。Fibroscan:肝臟硬度(KPA)：18.4，脂肪衰減(db/m):332。西醫(yī)診斷：MAFLD、高尿酸血癥、高血壓病。中醫(yī)診斷：肝癖(濕熱態(tài)——胃腸濕熱證)。治則：清熱瀉火，理氣化濕。方藥：葛根芩連湯加減，葛根40 g，黃連、甘草各10 g，黃芩、黨參、蒼術(shù)、大腹皮、枳實、佛手、五味子各15 g，生白術(shù)、茯苓各60 g，香附 9 g，炒白術(shù)、萊菔子、澤瀉、茵陳各30 g。

以上方加減服藥2個月后，二診時患者體重降至91.2 kg，無頭昏乏力，無自汗，無倦怠嗜睡，無口干，納食可，睡眠可，大便偶有黏膩，小便正常，舌淡胖，苔薄白，脈沉弦細(xì)。體格檢查：體重91.2 kg，BMI：29.4 kg/m2；生化檢查：肝功能、血脂恢復(fù)正常，UA：432 μmol/L，囑患者繼續(xù)調(diào)整飲食、運動生活方式，停服中藥。

按語：該患者既往體檢結(jié)果提示有脂肪肝病史，且合并肥胖、高血壓等代謝風(fēng)險因素，MAFLD、高尿酸血癥和高血壓病診斷明確。根據(jù)大便溏黏滯，苔黃膩，脈沉滑數(shù)，辨識患者屬于“濕熱態(tài)”。針對代謝性疾病的“濕熱態(tài)”采用靶方葛根芩連湯，清胃腸之熱。因有肝功能的升高故采用“靶藥”五味子、茵陳護肝降酶；伴有血壓增高故采用“靶藥”澤瀉、茯苓、萊菔子利水降壓兼能祛壅。同時針對患者體內(nèi)濕與熱交雜難化的狀態(tài)，予以生白術(shù)運脾利濕，炒白術(shù)健脾補氣，蒼術(shù)醒脾燥濕，散補相合,脾胃并治。濕需得氣機推動下流轉(zhuǎn)，方能達到至或滋陰或利下的功能，故予以黨參益氣兼能滋熱邪所傷之陰。大腹皮、枳實、佛手、香附合為化氣湯以扭轉(zhuǎn)中焦脾土濕熱久居而壅塞不暢的狀態(tài)。全方以靶方針對核心病機起調(diào)節(jié)作用，靶藥針對異常指標(biāo)起改善作用，同時兼顧調(diào)理脾胃肝膽所處之中焦壅滯的“因態(tài)”，合力作用于中滿內(nèi)熱的核心病機。

4 小結(jié)

MAFLD從單純肝脂肪細(xì)胞變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變，期間也可伴隨肝纖維化的轉(zhuǎn)變同步進行，而逐步發(fā)展至肝硬化終至肝癌階段。初期單純脂肪性肝病，僅表現(xiàn)為中焦壅滯的“實壅”或脾虛所致“虛壅”，脾濕日久不化，肝膽氣機不調(diào)，日久生熱而發(fā)為“濕熱態(tài)”，進展為可伴見的肝功能異常的脂肪性肝炎。如若在此階段病情橫向的進展未能及時止住，則可能演變?yōu)椤梆鰷谓j(luò)”的“瘀態(tài)”。慢病十態(tài)雖并不全見于某單一疾病的“態(tài)”勢發(fā)展，但其對具有相同代謝風(fēng)險的慢性病，在中醫(yī)臨床選方用藥上的同類參考意義，是值得深入探究學(xué)習(xí)的。