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    來氟米特的關鍵中間體優(yōu)化

    2021-11-18 08:43:17余飛飛
    錦州醫(yī)科大學報 2021年8期
    關鍵詞:來氟米特中間體

    【摘要】來氟米特是治療風濕性關節(jié)炎的藥物,目前在市場已銷售多年;合成方法主要是通過乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和醋酐等原料做過來的,其中關鍵中間體是5-甲基-4-異唑甲酸乙酯,這個中間體的質(zhì)量決定了這個藥物的最終質(zhì)量。本文通過工藝優(yōu)化來控制關鍵中間體的異構(gòu)體的含量,從而控制最終產(chǎn)品質(zhì)量來降低成本。

    【關鍵詞】來氟米特;中間體;合成工藝

    【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328(2021)08-075-02

    前言:

    來氟米特(Leflunomide)別稱愛若華,作為抗炎類藥物應用廣泛,給廣大的風濕性關節(jié)炎和狼瘡性腎炎帶來福音,國內(nèi)有很多文獻報道,用各種藥物配合來氟米特來治療各種類型的關節(jié)炎和腎炎有較好的療效,如雷公藤提取物聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎;艾拉莫德與來氟米特治療類風濕關節(jié)炎等相關文獻,說明應用還是廣泛的。那么來氟米特的合成工藝就顯得尤為重要,既要降低成本,又要確保產(chǎn)品的質(zhì)量,為廣大患者帶來福音,降低廣大老百姓的用藥成本,具有很大的現(xiàn)實和實際意義。

    1.來氟米特的合成

    關鍵中間體5-甲基-4-異唑甲酸乙酯的雜質(zhì)質(zhì)量決定了最終API的雜質(zhì)情況,而關鍵雜質(zhì)是3-甲基異唑-4-甲酸乙酯,無論是在化合物3還是最終API產(chǎn)品都必需控制這個雜質(zhì),每步合成工藝如下:

    1.1化合物1合成:在反應瓶中加入130g(1.0mol)乙酰乙酸乙酯、148g原甲酸三乙酯(1.0mol)和306g醋酸(3.0mol),80℃反應到原料小于5%停止反應,反應結(jié)束后先減壓蒸出低沸點溶劑,再用油泵蒸出產(chǎn)品130g(130℃,2mmHg),收率70%。

    1.2 化合物2合成(pH值對雜質(zhì)的影響):在反應瓶加入50g(0.27mol)化合物1,150g乙醇和18.6g鹽酸羥胺(0.27mol),10%液堿(1.1eq),用10%HCl調(diào)節(jié)pH,具體數(shù)據(jù)看表格1

    通過反應液的不同pH實驗數(shù)據(jù)可以看出,pH值控制在9-11反應最好,轉(zhuǎn)化率達到88%,異構(gòu)體(3-甲基異唑-4-甲酸乙酯)產(chǎn)生的比較小,數(shù)據(jù)是1.2%,在往后做到最終產(chǎn)品可以將異構(gòu)體控制在0.1%以下,符合原料藥的質(zhì)量標準。

    1.2化合物3合成:在反應瓶中加入100g(0.64mol)化合物2、352g20%鹽酸(1.93mol)升溫

    至回流,取LC中控至原料小于5%即可停止反應,反應液加入500g乙酸乙酯萃取兩次,有機相用無水硫酸鈉干燥進行過濾,濾液在50℃以下拉干,拉干后用100g乙醇和200g正己烷升溫至回流0.5h,降溫至0℃過濾,烘干得精品61g,收率75%。

    1.4 化合物4合成:在反應瓶中加入55g(0.43mol)化合物3、77.2g氯化亞砜(0.65mol)和2mlDMF升溫至回流,取LC中控至原料小于5%即可停止反應,反應液減壓拉干得64g,收率100%以上。

    1.5 化合物5合成:在反應瓶中加入64g(0.43mol)化合物5、72.5g 4-三氟甲基苯胺(0.45mol)和45.5g三乙胺(0.45mol)及150g四氫呋喃在50℃反應,LC中控原料小于2%即可停止反應,拉干四氫呋喃后,加入200g水和200g乙酸乙酯萃取,水相再用200g乙酸乙酯萃取一次,合并有機相,拉干有機相得粗品,粗品精品用70g甲醇在40-50℃打漿1h,降溫至0℃過濾,烘干得精品98.7g,異構(gòu)體0.06%,收率85%。

    2 結(jié)論:

    從以上實驗數(shù)據(jù)來看,要想控制好產(chǎn)品的異構(gòu)體數(shù)量,就必需控制關鍵中間體化合物2的質(zhì)量標準,要想控制在化合物2 的質(zhì)量標準,需要控制pH值在9-11這個范圍。

    3 展望未來

    來氟米特是比較好的治療關節(jié)炎和腎炎的藥,為了降低原料藥的成本,還需優(yōu)化工藝,優(yōu)化的方向化合物3的收率和化合物5的收率,可以提高到90%的收率甚至更高,從而降低成本,這樣到老百姓手里的藥就更便宜。

    【參考文獻】

    [1]王志堅,曹斌,張俊超等. 來氟米特異構(gòu)體的合成研究[J].精細化工中間體,2016,46(1).

    [2]張小波,王莘.來氟米特的臨床應用[J].天津藥學,2011,(4).64-67.

    [3]謝志安.來氟米特治療類風濕性關節(jié)炎.36例臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2010,(6).41-42.

    作者簡介:余飛飛(1983-11),性別:男,民族:漢族,籍貫:常州溧陽,職務:研發(fā)主管,職稱:中級工程師,學歷:碩士,研究方向:精細化工。

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