彌漫大B細胞淋巴瘤相關治療進展

任海霞 李麗

【摘要】 彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常見的一個亞型。雖然利妥昔單抗聯合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松的R-CHOP方案治療DLBCL效果較好，但仍有部分患者出現疾病的復發(fā)或難治，如何優(yōu)化DLBCL患者的治療方案已成為國內外研究的熱點問題。近年來，靶向治療、免疫治療的研究成果展示了良好的應用前景。本文將就其最新治療進展作一綜述。

【關鍵詞】B細胞淋巴瘤 免疫治療 靶向治療

【中圖分類號】R733 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）08-123-02

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是來源于B細胞的成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），約占每年診斷非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，目前，R-CHOP方案仍是治療DLBCL的標準治療方案，接受治療后50%～60% DLBCL患者能達到完全緩解（CR），仍有5%患者僅能獲得部分緩解（PR），且20%～30%患者出現疾病的難治或復發(fā)[2]。復發(fā)難治性患者接受二線療法后僅有約60%產生應答，總生存率（OS）為4個月，2年生存率約為20%[3]。如何改善患者的預后，延長患者的生存期成為亟待解決的臨床問題。隨著分子生物學和細胞免疫學的發(fā)展，靶向藥物和免疫治療的研究也不斷深入，為DLBCL治療提供了新的思路。

1 免疫治療

人體免疫系統(tǒng)正常工作時，能自主識別腫瘤細胞特異性抗原并清除腫瘤細胞[4]。腫瘤免疫治療是通過恢復人體正常免疫反應，從而控制與殺傷腫瘤細胞，近年來，這種方法治療DLBCL也得到了廣泛認可。來那度胺作為第二代生物免疫調節(jié)劑，可有效調節(jié)腫瘤微環(huán)境、抗腫瘤、調節(jié)免疫，近年來多項研究表明，來那度胺單藥使用或聯合其他化療方案在難治/復發(fā)DLBCL均有明顯療效。Nowakowski[5]等在一項Ⅱ期研究中發(fā)現，不考慮細胞來源情況下，綜合分析所有的DLBCL病例，R‐CHOP聯合來那度胺方案較單獨使用R‐CHOP方案可提高患者的無進展生存期（PFS）。但目前國內外學者對于來那度胺治療DLBCL效果、預后及不良反應相關報道較少，仍需要進行深入研究。嵌合抗原受體T（CAR-T） 細胞是T淋巴細胞識別并結合特異性CAR基因，重組形成一種新型效應的T細胞，這種細胞能識別和消除B細胞淋巴瘤患者特定的癌細胞。CD19常在B細胞淋巴瘤細胞表面穩(wěn)定表達，故CD19是最常見的CAR-T靶點。CTL019是以CD19為靶點的一種CAR-T細胞，實驗顯示，CTL019治療復發(fā)/難治DLBCL患者總反應率（ORR）較高，且長期隨訪發(fā)現，接受CTL019治療后獲得CR的患者能夠達到持續(xù)緩解狀態(tài)[6]。但現今CAR-T應用仍存在諸多問題，譬如基因重組成功率低、重組T細胞活性弱等等，有待于進一步探究解決。

2 靶向治療

腫瘤靶向治療是指在分子水平基礎上，研究腫瘤細胞信號通路相關作用機制，明確其致癌靶點，進而研發(fā)相應治療藥物的過程。靶向藥物與致癌靶點結合后，可特異性誘導靶點處腫瘤細胞的凋亡，且不會損傷周圍的正常組織細胞。硼替佐米是一種蛋白酶體可逆抑制劑，它既能防止IκB激酶的降解使NF-κB通路保持失活狀態(tài)，又能抑制負性調節(jié)因子的降解使細胞周期阻滯[7]。在Dunleavy[8]等臨床研究中，硼替佐米聯合R-CHOP方案以及硼替佐米聯合利妥昔單抗聯合依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺+潑尼松（DA-EPOCH）方案治療復發(fā)/難治DLBCL，可顯著提高ORR（ABC型83%和GCB型13%）并延長中位OS （ABC型10.8個月和GCB型3.4個月），合理推測，硼替佐米聯合化療對ABC型DLBCL效果優(yōu)于GCB型DLBCL。但大量研究結果仍顯示，硼替佐米聯合化療未必優(yōu)于單用化療藥物（差異無統(tǒng)計學意義），這需要更多臨床試驗佐證。伊布替尼是較常見的BTK抑制劑，可針對BCR的信號通路特異性地殺傷其活化細胞，抑制B細胞腫瘤的增殖并促進凋亡[9]。Wilson[10]等人研究發(fā)現，伊布替尼對不同亞型的DLBCL的ORR分別為（ABC型37%和GCB型5%），因此可以推測，伊布替尼對ABC型DLBCL療效更佳。目前，伊布替尼治療DLBCL的副反應仍較多，而第二代的BTK抑制劑相對具有更強的BTK選擇性和較少副作用，當前正處于早期試驗階段。

隨著免疫靶向治療方式的推陳出新，DLBCL患者的一線CR越來越高，盡管目前免疫靶向藥物研究進展良好，但藥物治療的不良反應仍存在，發(fā)生發(fā)展機制比較復雜，臨床試驗方面相關論證還比較少，仍是我們當前面臨的巨大挑戰(zhàn)。未來伴隨研究試驗的不斷完善，這些新型藥物的研究進程也會日趨加快，會有更多的治療方式供我們選擇。

【參考文獻】

[1]Wierda WG，Zelenetz AD，Gordon LI，et al.NCCN Guidelines Insights：Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma，Version 1.2017[J].J Natl Compr Canc Netw，2017，15（3）：293-311.

[2]Coiffier B，Sarkozy C.Diffuse large B-cell lymphoma：R-CHOP failure-what to do？[J]Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2016，2016（1）：366-378.

[3]Crump M，Neelapu SS，Farooq U，et al.Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma：results from the international SCHOLAR-1 study[J].Blood，2017，130 （16）：1800-1808.

[4]Li Q.Noncoding RNAs in cancer immunology[J].Adv Exp Med Biol，2016，927（1）：243-264.

[5]Nowakowski GS，Hong F，Scott DW，et al.Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412[J].J Clin Oncol，2021，39（12）：1329-1338.

[6]Schuster SJ，Svoboda J，Nasta SD，et al.Treatment with chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19（CTL019） results in durable remissions in patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphomas of germinal center and non-germinal center origin，"Double Hit" diffuse large B cell lymphomas，and transformed follicular to diffuse large B cell lymphomas[J].Blood，2016，128（22）：3026.

[7]Dunleavy K，Erdmann T，Lenz G.Targeting the B-cell receptor pathway in diffuse large B-cell lymphoma[J].Cancer Treat Rev，2018，65：41-46.

[8]Dunleavy K，Pittaluga S，Czuczman MS，et al.Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma[J].Blood. 2009，113（24）：6069–6076.

[9]Lucas F，Woyach JA.Inhibiting bruton's tyrosine kinase in c LL and other B-cell malignancies[J].Target Oncol，2019，14（2）：125-138.

[10]Wilson WH，Young RM，Schmitz R，et al.Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma[J].Nat Med，2015，21（8）：922-926.

作者簡介：任海霞;1994年3月;女;漢族;籍貫（河北省張家口市）;碩士在讀;研究方向：血液內科（白血病與淋巴瘤）。