HDCP產(chǎn)婦血清APN、chemerin、sFlt?1/PIGF與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性

程錦 周萍 李茗薇 馬寧 吳泉

妊娠期高血壓（hypertensive disorder complicat?ing pregnancy，HDCP）為妊娠期特有疾病，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示HDCP 造成孕婦病死率在妊娠相關(guān)疾病致死中占比高達(dá)10%～16%，目前尚無(wú)研究明確其發(fā)病機(jī)制［1?2］。Chemerin 因子在孕產(chǎn)婦腎臟組織中呈高表達(dá)，云翠蘭等［3］研究提出Chemerin 因子參與機(jī)體炎性反應(yīng)，誘發(fā)、加重HDCP 發(fā)生發(fā)展?？扇苄匝軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體?1（soluble vascular endothelial growth factor receptor?1，sFlt?1）及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PIGF）在子宮胎盤(pán)血管重塑中具有重要作用，二者比值是反映HDCP 患者發(fā)生子癇的重要指標(biāo)，而HDCP 產(chǎn)婦在發(fā)生子癇后則會(huì)增加不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率［4］。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)激素，其異常情況與高血壓、脂代謝異常密切相關(guān)［5］。當(dāng)前研究中多探討APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的表達(dá)情況，較少分析上述指標(biāo)與HDCP 產(chǎn)婦不良圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系。本研究將分析APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 指標(biāo)與HDCP 產(chǎn)婦圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)性，旨在為改善圍產(chǎn)結(jié)局提供客觀(guān)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月在安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院生產(chǎn)的102 例HDCP 產(chǎn)婦作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠史明確；②研究組符合HDCP 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；③單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒畸形者；②醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)原因?qū)е碌娜焉飦G失；③資料不完整者。另選取同期63 例健康產(chǎn)婦作為對(duì)照組，對(duì)照組產(chǎn)檢均顯示健康，無(wú)妊娠期合并癥。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

表1 一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

表1 一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值n 102 63年齡（歲）28.78±4.58 28.61±4.63 0.231 0.818孕齡（d）269.64±6.55 271.33±6.17 1.646 0.102體質(zhì)量（BMI，kg/m2）22.57±3.69 23.04±3.56 0.806 0.422

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集

所有受試者均在臨產(chǎn)前抽取5 mL 空腹外周靜脈血，室溫凝固后在3 000 r/min 速度下離心15 min，取血清在-80℃保存待檢。

1.2.2 分組標(biāo)準(zhǔn)［7］

圍產(chǎn)結(jié)局中含有以下之一的則定義為不良圍產(chǎn)結(jié)局：胎死宮內(nèi)、異位妊娠、出生缺陷、低出生體重、胎兒發(fā)育遲滯、胎膜早破、新生兒窒息等。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè)

采用酶化學(xué)法（全自動(dòng)生化分析儀，型號(hào)：邁瑞B(yǎng)S?280，南京貝登醫(yī)療股份有限公司生產(chǎn)）測(cè)定sFlt?1、PIGF，試劑盒均購(gòu)自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。采用ELISA 法檢測(cè)Chemerin、APN 水平，試劑盒分別購(gòu)自上海語(yǔ)純生物科技有限公司、上海瑞番生物科技有限公司。比較兩組一般臨床資料，包括BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。其中LDL、HDL、TC 均采用上述全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自福建新大陸生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）描表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線(xiàn)（ROC）以評(píng)價(jià)APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化指標(biāo)比較

研究組APN 明顯低于對(duì)照組，Chemerin、sFlt?1/PIGF 明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值n 63 102 APN（μg/L）9.87±1.83 6.32±1.22 14.950<0.001 Chemerin（pg/L）9.23±1.61 24.12±6.21 23.049<0.001 sFlt?1/PIGF 17.93±4.37 29.67±7.68 12.516<0.001

2.2 血清APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能

APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 三者聯(lián)合診斷HDCP AUC 為0.965，明顯高于單種指標(biāo)診斷效能（P<0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

表3 APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能Table 3 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt?1/PIGF for HDCP

圖1 APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 在HDCP 中的診斷效能Figure 1 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt?1/PIGF for HDCP

2.3 不同圍產(chǎn)結(jié)局產(chǎn)婦一般資料比較

隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，84 例為正常圍產(chǎn)結(jié)局，18 例出現(xiàn)不良圍產(chǎn)結(jié)局，正常圍產(chǎn)結(jié)局及不良圍產(chǎn)結(jié)局組年齡、BMI、LDL、HDL、TC 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同圍產(chǎn)結(jié)局產(chǎn)婦一般資料比較（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

表4 不同圍產(chǎn)結(jié)局產(chǎn)婦一般資料比較（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

指標(biāo)年齡（歲）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TC（mmol/L）APN（μg/L）Chemerin（pg/L）sFlt?1/PIGF正常圍產(chǎn)結(jié)局組（n=84）28.64±3.15 22.56±2.31 141.26±6.59 95.64±5.33 3.34±0.41 1.43±0.15 1.76±0.21 6.53±1.09 21.36±5.29 27.13±3.69不良圍產(chǎn)結(jié)局組（n=18）29.41±3.62 22.64±2.42 158.33±9.71 101.33±5.49 3.32±0.43 1.44±0.17 1.77±0.25 5.33±1.17 37.03±5.69 41.55±5.22 t 值0.916 0.132 14.531 4.089 0.186 0.251 0.177 4.185 11.256 13.909 P 值0.362 0.895<0.001<0.001 0.853 0.803 0.860<0.001<0.001<0.001

2.4 多因素分析

經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，以SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt?1/PIGF 為自變量，以HDCP 產(chǎn)婦圍產(chǎn)結(jié)局（不良=1，正常=0）為應(yīng)變量，結(jié)果顯示SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 是導(dǎo)致HDCP 產(chǎn)婦出現(xiàn)不良圍產(chǎn)結(jié)局的危險(xiǎn)因素，APN 為保護(hù)因素（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 影響不良圍產(chǎn)結(jié)局多因素分析Table 5 Multivariate analysis of adverse perinatal outcomes

3 討論

HDCP 為產(chǎn)科常見(jiàn)并發(fā)癥，隨著孕周進(jìn)展，HDCP 患者腎血管不可避免發(fā)生痙攣，腎血流量明顯減少，腎臟灌注壓也隨之降低，嚴(yán)重者腎小球出現(xiàn)梗死，損傷基底膜，影響胎盤(pán)血流。而胎盤(pán)血管出現(xiàn)痙攣后血流阻力明顯增大，胎盤(pán)灌注不足則會(huì)出現(xiàn)胎盤(pán)微血管血栓，進(jìn)一步導(dǎo)致胎盤(pán)絨毛栓塞、壞死，使胎兒出現(xiàn)生長(zhǎng)受限、低體重等不良圍產(chǎn)結(jié)局。云翠蘭等［8］研究顯示，Chemerin 可參與多種高危妊娠疾病。葉夏斌等［9］研究指出，sFlt?1、PIGF 水平變化與HDCP 病情嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性。吳畏等［10］研究顯示，APN 與HDCP 病情嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性。這些研究進(jìn)一步佐證本研究中提出的HDCP 者APN 低于健康者，Chemerin、sFlt?1/PIGF 高于健康者的結(jié)果。APN 是一種重要的心血管保護(hù)性脂肪因子，可作為判斷血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的有效指標(biāo)。APN 可抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，降低對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其水平降低時(shí)提示血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管舒張功能異常，全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致HDCP 發(fā)生［11］。Chemerin 為近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新脂肪細(xì)胞因子，由白色脂肪組織分泌，可通過(guò)受體CMKLR1 趨化巨噬細(xì)胞，聚集在血管內(nèi)皮，分泌炎性細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步引發(fā)血管痙攣性收縮，發(fā)生高血壓［12］。PIGF 主要生物學(xué)功能為誘導(dǎo)機(jī)體中血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、遷移、增殖，并促進(jìn)血管生成，增加血管通透性；sFlt?1主要生物學(xué)功能為降低PIGF 生物學(xué)功能，進(jìn)一步影響血管壁通透性及完整性，導(dǎo)致血管生成障礙；sFlt?1/PIGF 比值越大，抗血管生成效力越大，促進(jìn)血壓升高［13?14］。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清APN、Chemer?in、sFlt?1/PIGF 聯(lián)合診斷HDCP 效能明顯高于單種指標(biāo)診斷效能，提示臨床聯(lián)合檢測(cè)以上三個(gè)指標(biāo)可為HDCP 早期診斷提供有效依據(jù)。

本研究經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 是導(dǎo)致HDCP 產(chǎn)婦出現(xiàn)不良圍產(chǎn)結(jié)局的危險(xiǎn)因素，APN 為保護(hù)因素，與Yang 等［15］研究結(jié)果相似。提示臨床需要針對(duì)SBP、DBP、Chemerin、sFlt?1/PIGF 升高、APN 降低者給予針對(duì)性干預(yù)及治療，改善妊娠結(jié)局。HDCP 病因復(fù)雜，且隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，母體中環(huán)境也隨之惡化，SBP、DBP 控制不佳者可能發(fā)展為子癇前期甚至子癇，出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿及血壓升高、頭痛、水腫、呼吸困難、腹痛劇烈等，增加不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率。APN 為心血管保護(hù)性脂肪因子，ANP 水平升高可抑制成熟巨噬細(xì)胞活性，逆轉(zhuǎn)炎癥因子對(duì)內(nèi)皮功能的損害，改善圍產(chǎn)結(jié)局［16?17］。Chemerin 可與膜上ChemerinR 結(jié)合，促進(jìn)抑制G 蛋白活化，進(jìn)一步抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少cAMP 生成，誘導(dǎo)鈣離子釋放，血管收縮，升高血壓，增加不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率［18］。

綜上所述，APN、chemerin、sFlt?1/PIGF 的監(jiān)測(cè)可為HDCP 的診斷提供有效依據(jù)，且與不良圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)，提示臨床需給予針對(duì)性早期干預(yù)，改善圍產(chǎn)結(jié)局。