中藥咀嚼片制劑工藝的研究進(jìn)展

初曦卓，孫小麗，楊 語(yǔ)，孫靜瑩，萬(wàn) 軍，仲瑞雪，馮光富*

(1.西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，成都 610031；2.四川省骨科醫(yī)院，成都 610041)

咀嚼片是在口腔中咀嚼或者吮服使該片劑溶化后吞服的劑型，常制成類似三角形或其他形狀的異型片。咀嚼片具有崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、分散狀態(tài)佳等優(yōu)點(diǎn)[1]，在服用過程中不受時(shí)間和地點(diǎn)限制，可添加輔料調(diào)整口味，尤其適合老年人及兒童等吞服困難患者服用。近年來(lái)，出現(xiàn)了越來(lái)越多的中藥咀嚼片，豐富了臨床給藥形式。本文擬對(duì)中藥咀嚼片制劑工藝進(jìn)行綜述，為相關(guān)制劑的研發(fā)提供參考。

1 粉碎和提取工藝研究

常見的粉碎工藝有超低溫粉碎法、超微粉碎法、高速粉碎法、減壓干燥粉碎法、冷凍串料法等?，F(xiàn)代的提取工藝中常用的溶劑有水、乙醇、乙酸乙酯或2種溶劑以上的配比溶液，常見的提取工藝有煎煮提取和加壓煎煮提取法、酶解提取法、超聲提取法和攪拌提取法等。

1.1粉碎工藝

1.1.1超微粉碎法 超微粉碎分為2步，首先將中藥材制成粗粉，再將粗粉加入超微粉碎機(jī)中進(jìn)行粉碎加工。周慧恒等[2]在花生芽超微咀嚼片的研制中，采用超微粉碎法獲得了平均粒徑約為 10～18 μm 的超微粉，花生芽超微咀嚼片是通過超微粉碎的原料加工而成，因此果膠含量、可溶性膳食纖維增加，蛋白、灰分等含量無(wú)明顯變化，纖維素含量下降。宋璐杉等[3]在葡萄葉咀嚼片的研究開發(fā)及其功能性成分分析中，采用超微粉碎法將干燥后的葡萄葉進(jìn)行超微粉碎，過300目篩備用。賴譜富等[4]在杏鮑菇秋葵咀嚼片制備工藝研究中，將新鮮杏鮑菇清洗，熱風(fēng)烘干后，粉碎過20目篩，再超細(xì)粉碎至250目后備用。

1.1.2超低溫粉碎法 李曉青等[5]在八丈芹咀嚼片加工工藝研究中，將脫水八丈芹采用超低溫液氮粉碎法粉碎后過100目篩，得到干燥的八丈芹粉末，再將八丈芹粉末與輔料配比造粒得到八丈芹咀嚼片。桂立新[6]在藍(lán)莓紫薯咀嚼片制備工藝分析中，將速凍之后的原料置于干燥機(jī)中進(jìn)行凍干處理，冷凍干燥后將原料粉碎，該方法最大程度地保留了原材料的藥用價(jià)值。

1.1.3高速粉碎法 申博等[7]在天麻菊花咀嚼片制備研究中，將天麻充分干燥后采用高速粉碎法進(jìn)行粉碎，得到粉末過篩備用。劉明華等[8]在制備黑木耳咀嚼片時(shí)，在干品黑木耳經(jīng)高速粉碎機(jī)粉碎后，分別通過40、60、80、100、120、150目標(biāo)準(zhǔn)篩篩分后獲得不同粒度的黑木耳粉。

1.1.4減壓干燥粉碎法 趙森銘[9]在柴黃咀嚼片的制備過程中，對(duì)黃茶提取物和柴胡提取物均采用減壓干燥粉碎法制得干粉，再進(jìn)行后續(xù)的制作工藝。何怡等[10]在羅漢果咀嚼片的制作中，將羅漢果在70 ℃恒溫水浴鍋上加熱提取120 min得到濾液后，減壓旋干得到浸膏，得膏率為48.81%。

1.1.5冷凍串料法 蘇小嬌等[11]在研究參精咀嚼片工藝時(shí)，采用冷凍串料法粉碎黃精、枸杞、人參等原料藥，過120目篩，收粉率達(dá)87.00%，再使用濕法制粒壓片工藝制備參精咀嚼片。

1.2提取工藝

1.2.1煎煮提取和加壓煎煮提取法 煎煮提取和加壓煎煮提取是中藥咀嚼片制劑工藝中較為常見的2種提取方法。加壓煎煮提取是在煎煮提取的基礎(chǔ)上給提取環(huán)境加壓，是提高提取效率的一種優(yōu)化方法。葉美玉[12]在對(duì)黨參山楂健脾養(yǎng)胃咀嚼片的制劑工藝研究中，按處方比例稱取藥材后，加10倍量的水煎煮3次，每次1 h，濾過，再將濾液合并，經(jīng)過減壓濃縮后干燥得到可用成分。劉小康等[13]采用水提將前處理后的鹿角加壓煎煮膠汁后進(jìn)行過濾、澄清、濃縮收膠、凝膠、干燥等流程得到鹿角膠的提取物；芪歸和山藥粉咀嚼片也采用類似方法提取有效成分[14-15]。

1.2.2超聲提取法 超聲提取法利用超聲波的特性來(lái)加速胞內(nèi)有效物質(zhì)的釋放、擴(kuò)散和溶解，可顯著提高提取率。張翠利等[16]在山楂黃酮的提取及咀嚼片的研制中，取山楂粉末進(jìn)行超聲處理得到提取率較高的山楂提取物，最佳制備工藝為：液料比為25∶1(mL∶g)，乙醇體積分?jǐn)?shù)為60%，超聲溫度為40 ℃，超聲時(shí)間為25 min。劉想等[17]在薏苡仁多糖咀嚼片的提取工藝研究中使用超聲提取法，在超聲功率為205 W時(shí)提取，提取率較高，制得的薏苡仁粗多糖粉用于咀嚼片的制備。

1.2.3酶解提取法 劉想等[17]在薏苡仁多糖咀嚼片提取工藝研究中，除使用超聲提取法外，還使用酶解提取法協(xié)同提取薏苡仁多糖，提取條件為酶解溫度46.4 ℃，超聲功率205 W，微波功率615 W，再經(jīng)過濃縮、醇沉、凍干等步驟，制得薏苡仁粗多糖粉，結(jié)果顯示，提取的薏苡仁多糖咀嚼粉制得的薏苡仁多糖咀嚼片成品率為91.69%。孫月娥等[18]在黑蒜黑洋蔥黑豆肽營(yíng)養(yǎng)咀嚼片提取工藝研究中，在50 ℃的酶解條件下酶解3.5 h提取得到了黑豆肽酶解物。

1.2.4攪拌提取法 攪拌提取法是在樣本浸漬提取的基礎(chǔ)上加快物質(zhì)的溶出。賴譜富等[4]在杏鮑菇秋葵咀嚼片提取工藝研究中，將杏鮑菇粉置于燒杯中，按相應(yīng)比例加入蒸餾水，置于自動(dòng)攪拌器中，提取120 min得到提取物。將提取物分離提純后得到杏鮑菇粗多糖，其多糖含量為79.20%，得率為10.20%。

2 分離純化工藝研究

中藥材經(jīng)提取后，提取液中常含樹脂、有機(jī)酸、植物色素、提取劑等雜質(zhì)。為進(jìn)一步得到純度更高的提取物，提高其質(zhì)量，常用的分離純化工藝有真空濃縮法、干燥法、乙醇沉淀法(醇沉法)和大孔樹脂法等。

2.1真空濃縮法 在咀嚼片制作工藝中為得到浸膏，便于制粒，常采用真空濃縮法除去多余溶劑。如在羅漢果咀嚼片[10]、山楂黃酮咀嚼片[16]及鎖陽(yáng)三萜咀嚼片[19]的純化工藝研究中，均通過此法成功制得浸膏。

2.2干燥法 咀嚼片制備工藝可通過藥粉進(jìn)行壓片。為制備提取藥粉，常對(duì)濃縮后的提取液進(jìn)行干燥。李小進(jìn)[14]運(yùn)用噴霧干燥法純化得到棕色粉末。曹苗苗等[20]通過減壓干燥法純化得到復(fù)方干膏粉。陳曉蕓等[21]利用真空冷凍干燥法純化得到花生粕蛋白多肽螯合鈣凍干粉。

2.3醇沉法 醇沉法在中藥生產(chǎn)中應(yīng)用較廣，《中國(guó)藥典》中亦有收載，如甘草流浸膏、益母流浸膏等[22]。運(yùn)用此法可除去水提液中的淀粉、果膠、黏液質(zhì)、蹂質(zhì)、樹膠、蛋白質(zhì)、色素和無(wú)機(jī)鹽等水溶性雜質(zhì)。苑廣信等[23]在復(fù)方北冬蟲夏草咀嚼片的制備過程中，采用二次醇沉法純化得到枸杞黃芪多糖，其中溫度對(duì)其純化效果影響顯著，多糖得率較理想。但此法成本較高，且易使蛋白質(zhì)變性。

2.4大孔樹脂法 大孔樹脂法的原理為利用特殊的吸附劑從中藥復(fù)方煎液中有選擇地吸附煎液中的有效成分，從而除去無(wú)效成分。主要用于分離純化生物堿、色素、黃酮類、皂苷類、多糖類等中藥活性成分[24]。張盼盼[25]利用AB-8型大孔樹脂純化藍(lán)莓果渣花青素，研發(fā)出一種花青素咀嚼片。向雪瀅等[26]通過NKA-9型大孔吸附樹脂完成新疆假龍膽中環(huán)烯醚萜苷的富集純化，此方法對(duì)新疆假龍膽中龍膽苦苷、獐牙菜苦苷和獐牙菜苷均具有較好的吸附和解吸能力。目前市場(chǎng)上所用樹脂材料不統(tǒng)一，大孔吸附樹脂種類繁多，導(dǎo)致大孔吸附樹脂吸附洗脫能力存在較大差異，可通過靜態(tài)吸附法和動(dòng)態(tài)吸附法對(duì)大孔吸附樹脂進(jìn)行篩選[27]。

此外，Sevag法、膜濃縮法、吸附法、洗滌法和離心法也被運(yùn)用到中藥咀嚼片的分離純化工藝中。如賴譜富等[4]采用Sevag法去除游離蛋白，經(jīng)醇沉后冷凍干燥得到杏鮑菇粗多糖，多糖含量約為79%。于培良等[28]對(duì)提取液進(jìn)行膜濃縮再結(jié)合真空濃縮得到黑果枸杞提取物，成功制得黑果枸杞原花青素咀嚼片。在金櫻子咀嚼片和羊藿五味咀嚼片的研制中，采用吸附澄清法對(duì)提取液進(jìn)一步分離純化[29-30]。謝小麗等[31]用乙酸乙酯洗滌并通過離心純化除去未被包合的艾粉。

3 成型工藝研究

3.1輔料 輔料是在藥品性能及制作過程、外觀及口感方面起著重要作用的添加劑。目前，中藥咀嚼片主要用到的輔料是硬脂酸鎂、微晶纖維素、檸檬酸、乳糖、乙醇及甘露醇，見表1。

由表1可知，在15種中藥咀嚼片輔料中硬脂酸鎂使用較多，占86.67%，主要用作潤(rùn)滑劑，改善粉末的流動(dòng)性；其次為甘露醇和乳糖，分別占73.33%、40.00%，主要用作填充劑，可增加片劑的質(zhì)量；檸檬酸占33.33%，是常用的矯味劑，其酸味口感可較好地矯味。輔料中潤(rùn)濕劑常用乙醇及微晶纖維素，評(píng)價(jià)指標(biāo)為軟材干濕適中，硬度適中，壓片效果好。乙醇占40.00%，微晶纖維素占33.33%。

表1 中藥咀嚼片的輔料

3.2壓片方法 現(xiàn)今片劑成型工藝方法趨于多樣化，常見的壓片方法有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片、一步制粒壓片、凍干法壓片等。

表1中的參精咀嚼片、白花蛇舌草咀嚼片、紫蘇咀嚼片、菊粉咀嚼片、雞油菌咀嚼片、紅景天咀嚼片、黃精咀嚼片、復(fù)方瑪咖咀嚼片、復(fù)合芡實(shí)咀嚼片、參紅咀嚼片以及芪歸杞咀嚼片[14]和石斛粉葛咀嚼片[44]均通過濕法制粒進(jìn)行研究。

僅有杏鮑菇秋葵咀嚼片[45]和薏苡仁多糖咀嚼片[17]采用粉末直接壓片法制片。在杏鮑菇秋葵咀嚼片直接壓片工藝優(yōu)化中，填充壓力、填充深度、原料力度和轉(zhuǎn)臺(tái)速度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較為顯著。通過對(duì)咀嚼片崩解時(shí)限、硬度、脆碎度及綜合口感的測(cè)定可知將全粉末直接壓片技術(shù)應(yīng)用于杏鮑菇秋葵咀嚼片的制備是可行的[45]。在頭孢氨芐胃漂浮緩釋片的制備過程中也采用了粉末直接壓片法，壓片主壓力為8 kN，得到藥物漂浮延遲時(shí)間較短，12 h維持漂浮狀態(tài)，藥物釋放平穩(wěn)[46]。

4 小結(jié)與展望

咀嚼片因其具有崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、分散狀態(tài)佳等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥品、食品及保健品等多個(gè)領(lǐng)域，并受到歡迎。近年來(lái)，中藥咀嚼片制備工藝更加成熟，種類也更加豐富，以滿足不同消費(fèi)者的需求。隨著中藥提取技術(shù)、分離純化技術(shù)及成型技術(shù)的發(fā)展，以及新型輔料的應(yīng)用，中藥咀嚼片的質(zhì)量必將穩(wěn)步提升。