尿TIMP-2、IGFBP7對(duì)危重癥AKI患者CRRT脫機(jī)成功的預(yù)測(cè)價(jià)值*

江羅佳，許海波，陳紫怡，馮曉然

江西省九江市第一人民醫(yī)院：1.腎內(nèi)科；2.肝病科3.重癥醫(yī)學(xué)科，江西九江 332000

危重癥患者中急性腎損傷(AKI)的總發(fā)生率在6%～20%[1]。持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)因其具有更好的血流動(dòng)力學(xué)耐受和更穩(wěn)定的溶質(zhì)清除特點(diǎn)，是需要腎臟替代治療(RRT)的危重癥患者首選的治療方式[2]。據(jù)報(bào)道，在醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房中，約有8%～12%的患者因AKI接受CRRT[3]。近十年來(lái)，CRRT在危重癥患者中得到廣泛應(yīng)用，多數(shù)臨床試驗(yàn)探討了CRRT啟動(dòng)的最佳時(shí)機(jī)[4]，但對(duì)CRRT早期脫機(jī)成功判斷卻缺乏相關(guān)專(zhuān)業(yè)指南或共識(shí)指導(dǎo)。由于RRT可能引起抗凝出血、導(dǎo)管感染、血栓形成及脫落、抗菌藥物隱匿性清除等問(wèn)題[5-6]，在AKI病程中選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)中止RRT對(duì)改善腎臟預(yù)后，提高危重癥患者生存率至關(guān)重要。新型生物標(biāo)志物金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP-2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)，是在腎臟和其他組織中表達(dá)的可溶性蛋白，參與細(xì)胞損傷后細(xì)胞周期G1期阻滯的過(guò)程[7]，損傷后細(xì)胞周期阻滯可以阻止細(xì)胞脫氧核糖核酸分裂直至損傷修復(fù)[8]。在腎臟中，這類(lèi)生物標(biāo)志物由近端和遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá)和分泌，在檢測(cè)腎臟損傷或應(yīng)激方面比血清肌酐更為敏感[9]。TIMP-2×IGFBP-7升高表明腎小管上皮細(xì)胞受到了壓力應(yīng)激，有關(guān)細(xì)胞的一切功能活動(dòng)立即停止，但如果應(yīng)激因素消除，TIMP-2×IGFBP7會(huì)及時(shí)恢復(fù)正常而不會(huì)對(duì)器官造成永久性損傷[10]。研究證實(shí)尿TIMP-2×IGFBP7可以預(yù)測(cè)中至重度AKI的發(fā)生[11-13]，亦有報(bào)道指出TIMP-2×IGFBP7能預(yù)測(cè)危重癥AKI患者的短期不良結(jié)局[14-15]，但迄今對(duì)危重癥AKI患者CRRT的中止時(shí)機(jī)尚未有充分研究。本研究選取2020年6月至2021年3月本院重癥監(jiān)護(hù)病房符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，探討危重癥AKI行CRRT患者的最佳脫機(jī)時(shí)機(jī)，為CRRT成功脫機(jī)后建立臨床預(yù)測(cè)AKI模型提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至2021年3月在本院重癥監(jiān)護(hù)病房住院的危重癥AKI行CRRT脫機(jī)的患者67例。排除CRRT脫機(jī)后3 d內(nèi)死亡患者，因患者終末期腎臟病病史需長(zhǎng)期進(jìn)行RRT及數(shù)據(jù)不充分患者，根據(jù)CRRT脫機(jī)后7 d是否重啟RRT，將患者分為CRRT脫機(jī)成功組，CRRT轉(zhuǎn)血液透析(HD)組，CRRT重啟組。脫機(jī)期間4例患者在CRRT脫機(jī)7 d內(nèi)死亡，2例患者因既往終末期慢性腎臟病病史需繼續(xù)進(jìn)行RRT，4例患者的臨床資料信息不充分，最終共納入57例患者的一般臨床資料。其中CRRT脫機(jī)成功組34例，CRRT轉(zhuǎn)HD組6例，CRRT重啟組17例，后兩組歸納為CRRT脫機(jī)失敗組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) AKI診斷采用改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)KDIGO共識(shí)將AKI定義為：尿量每小時(shí)0.5 mL/kg，持續(xù)6 h；48 h內(nèi)肌酐增加0.35 mg/dL，或肌酐>1.5倍于基線值?；€肌酐定義為入院前3～6個(gè)月獲得的肌酐水平。CRRT脫機(jī)成功的定義是終止CRRT 7 d內(nèi)不需要進(jìn)行RRT；CRRT轉(zhuǎn)HD組的定義是既往無(wú)終末期腎臟病的患者，在CRRT脫機(jī)后7 d內(nèi)AKI未完全恢復(fù)需HD治療；CRRT重啟組定義是在CRRT脫機(jī)后7 d內(nèi)需要重新啟動(dòng)CRRT。

1.3臨床評(píng)估和結(jié)局指標(biāo) 從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)里收集納入患者的一般臨床信息，包括年齡、性別、并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、心臟病、肝臟疾病)、CRRT持續(xù)時(shí)間、血壓、尿量、血管加壓素使用情況、序貫性器官功能衰竭(SOFA)評(píng)分、急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分、急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分等。收集實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如尿量、血清肌酐、尿素氮等水平，采用美國(guó)RayBiotech公司的Human TIMP-2、Human IGFBP7酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒檢測(cè)尿標(biāo)本。各組患者的性別、年齡、并發(fā)癥，機(jī)械通氣、縮血管藥物使用情況，SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1各組相關(guān)指標(biāo)比較 3組在第一次啟動(dòng)CRRT前1 d的血清肌酐、尿素氮及尿量水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組在CRRT脫機(jī)前3 d的TIMP-2×IGFBP7比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但尿量及血清肌酐、尿素氮水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組相關(guān)指標(biāo)比較

2.2CRRT脫機(jī)成功組尿TIMP-2×IGFBP與尿量、血清肌酐的動(dòng)態(tài)變化 結(jié)果顯示CRRT脫機(jī)成功組的患者平均血清肌酐水平在脫機(jī)1 d時(shí)較前相比有明顯降低，尿量在脫機(jī)前1 d增加不明顯，在脫機(jī)0 d較前相比增多，而尿TIMP-2×IGFBP在脫機(jī)前3 d開(kāi)始降低，在CRRT脫機(jī)成功的患者中，TIMP-2×IGFBP的降低早于血清肌酐及尿量的變化。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 脫機(jī)成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7與尿量的變化趨勢(shì)

圖2 脫機(jī)成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7與血清肌酐的變化趨勢(shì)

2.3各指標(biāo)對(duì)CRRT脫機(jī)成功的診斷效能 血清肌酐預(yù)測(cè)CRRT脫機(jī)成功的診斷效能一般，而尿TIMP-2×IGFBP和尿量預(yù)測(cè)CRRT脫機(jī)成功的診斷效能較高，尿TIMP-2×IGFBP預(yù)測(cè)危重癥AKI患者CRRT脫機(jī)成功的AUC和靈敏度高于尿量。見(jiàn)表3、圖3。

表3 各指標(biāo)對(duì)CRRT脫機(jī)成功的診斷效能

圖3 尿TIMP-2×IGFBP7、血清肌酐及尿量對(duì)CRRT脫機(jī)成功診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

研究表明，大約10%～30%的AKI行RRT出院后仍需依賴(lài)HD維持生命[16]。RRT是危重患者病死率增加的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，中重度的AKI行RRT的患者比保守治療的患者病死率高[17-18]。根據(jù)KDIGO關(guān)于AKI的臨床實(shí)踐指南要求，如果機(jī)體腎功能充分恢復(fù)或RRT不再符合治療目標(biāo)，則應(yīng)早期停止RRT[4]。延長(zhǎng)不必要的RRT會(huì)引起危重患者再發(fā)AKI或阻礙其腎功能恢復(fù)。研究指出血清肌酐、尿量和肌酐清除率、SOFA評(píng)分等被認(rèn)為是停止RRT的指標(biāo)，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)血清肌酐及尿量受脫水、補(bǔ)液、進(jìn)食、利尿劑、肌肉質(zhì)量等多種因素影響，且尿量在腎損傷中缺乏特異性，上述指標(biāo)均不能客觀反映腎臟損傷及修復(fù)程度[19-20]，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于危重患者中止RRT最佳時(shí)機(jī)的研究報(bào)道少見(jiàn)，對(duì)危重癥AKI患者而言，哪些因素能提示最佳中止時(shí)機(jī)，從而幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)RRT是否成功脫機(jī)，提高患者生存率和避免遠(yuǎn)期腎臟不良結(jié)局，是非常值得關(guān)注的問(wèn)題。

本研究比較了CRRT脫機(jī)成功組、CRRT轉(zhuǎn)HD組及CRRT重啟組危重癥AKI患者的臨床信息，3組患者的性別、年齡、并發(fā)癥、SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)在第1次啟動(dòng)CRRT前1 d的尿量、血清肌酐、尿素氮水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示3組危重癥AKI患者的基線資料大致相同，組間具有可比性。本研究中，在CRRT脫機(jī)前3 d，CRRT脫機(jī)成功組患者的尿TIMP-2×IGFBP7比其他兩組低(P<0.05)，但尿量及血清肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示尿TIMP-2×IGFBP7可以預(yù)測(cè)危重癥AKI患者的短期不良結(jié)局，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14-15]。深入研究發(fā)現(xiàn)，CRRT脫機(jī)成功組尿TIMP-2×IGFBP7在前2 d降低幅度明顯，而血清肌酐在CRRT脫機(jī)前2 d至0 d時(shí)動(dòng)態(tài)變化不明顯，尿量是從0 d開(kāi)始增加，尿量增加的趨勢(shì)及幅度延遲于尿TIMP-2×IGFBP7變化1～2 d。也就是說(shuō)，在危重癥AKI患者腎功能有好轉(zhuǎn)跡象的早期，血清肌酐水平尚未開(kāi)始降低，尿量尚未明顯增多，但尿TIMP-2×IGFBP7已出現(xiàn)明顯降低，尿TIMP-2×IGFBP7降低的變化趨勢(shì)早于尿量及肌酐，提示尿TIMP-2×IGFBP7可能是危重癥AKI患者CRRT脫機(jī)成功的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。ROC曲線結(jié)果表明，尿TIMP-2×IGFBP7診斷CRRT脫機(jī)成功的AUC為0.822，對(duì)CRRT脫機(jī)成功有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示用尿TIMP-2×IGFBP預(yù)測(cè)危重癥AKI患者CRRT脫機(jī)成功的效能較尿量好。

本研究為單中心小樣本研究，并未校準(zhǔn)AKI分期、既往有無(wú)腎臟病病史等基線情況，導(dǎo)致結(jié)果有偏倚，未能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，不能評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后，但為進(jìn)一步深入研究提供了一定的線索和思路。后續(xù)的研究中可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，證實(shí)尿TIMP-2×IGFBP的超前性和預(yù)警價(jià)值，有望推進(jìn)臨床上使用簡(jiǎn)易的方法檢測(cè)危重癥AKI患者尿TIMP-2×IGFBP，使臨床醫(yī)生盡早獲知危重癥AKI患者腎臟逆轉(zhuǎn)的早期跡象，為及時(shí)中止不必要的RRT提供決策信息。