替加環(huán)素治療成人急性白血病化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱療效及對患者凝血功能、炎癥因子的影響

孫慧宇，李梅君

(錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院,遼寧 錦州024000)

目前，化療是治療急性白血病的首選方案，但是中性粒細胞減少并發(fā)熱卻給治療效果造成了嚴重的干擾，此類患者隨著病情的進展能夠誘發(fā)感染性休克或彌漫性血管內(nèi)凝血等并發(fā)癥，增加死亡風險[1]。碳青霉烯類藥物是臨床治療中性粒細胞減少并發(fā)熱的主要手段，但隨著細菌耐藥性的增加，極大程度的影響了臨床治療效果。替加環(huán)素屬于甘胺酰環(huán)素類抗菌藥物，具有獨特的微生物學特征，其在米諾環(huán)素的 9 位添加甘環(huán)酰胺部分，不受四環(huán)素類耐藥機制的影響，是碳青霉類耐藥菌患者治療的新選擇[2]。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素對血液系統(tǒng)具有不良影響，甚至部分患者能夠發(fā)生凝血功能障礙[3-4]。鑒于此，本研究對2019年1月至2021年1月本院79例應用替加環(huán)素治療的中性粒細胞減少并發(fā)熱患者進行研究，旨在探討替加環(huán)素治療急性白血病化療后粒細胞缺乏并發(fā)熱的效果及對患者凝血功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月至2021年1月本院收治的79例急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者，男45例，女34例；年齡32～75歲，平均(46.8±4.8)歲。疾病類型：急性淋巴細胞白血病54例，急性髓系白血病20例，漿細胞白血病5例；初治病例69例，復治病例10例?；A疾?。焊哐獕?0例，糖尿病8例，高脂血癥3例。經(jīng)病原學檢查顯示，存在大腸埃希菌22例(27.85%)、肺炎克雷白桿菌14例(17.72%)、鮑曼不動桿菌12例(15.19%)、嗜麥芽窄食單胞菌8例(10.13%)、銅綠假單胞菌8例(10.13%)、屎腸球菌6例(7.59%)、草綠色鏈球菌5例(6.33%)、凝固醇陰性葡萄球菌4例(5.06%)。病例納入標準：①符合《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2020年版)》[5]中的診斷標準，且為碳青霉烯類藥物抗感染治療無效；②中性粒細胞絕對值<0.5×109/L；③腋下體溫≥38 ℃或口腔體溫≥38.5 ℃；④預計生存期>1年；⑤年齡≥18歲；⑥患者已簽署知情同意書。排除標準：①化療前體溫與中性粒細胞水平異常或有感染；②化療前凝血功能異常；③嚴重心腦血管疾病或肝腎功能障礙；④其他惡性腫瘤；⑤妊娠期或哺乳期；⑥近3個月使用過抗菌藥物或抗凝藥物；⑦有精神疾病史。本次研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2020年版)》與《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[6]中的標準，本組患者均給予造血因子促進造血恢復、全環(huán)境保護、輸成分血等支持治療，并根據(jù)患者藥敏試驗與病原菌培養(yǎng)結(jié)果采用敏感的抗感染治療。替加環(huán)素使用條件為：①抗感染治療或碳青霉烯類藥物治療1周后無效；②藥敏結(jié)果提示廣泛耐藥菌或多耐藥菌感染。注射用替加環(huán)素(國藥準字H20123394，規(guī)格50 mg/瓶)用量為首劑靜脈滴注100 mg/次，之后改為靜脈滴注50 mg/次維持治療，2次/d，體溫恢復正常5～7 d后停藥或采用降階梯治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：使用替加環(huán)素治療7 d時進行評價，顯效：臨床癥狀與體征消失，中性粒細胞與體溫恢復正常；有效：臨床癥狀與體征顯著改善，中性粒細胞與體溫改善≥80%；無效：臨床癥狀與體征無變化，中性粒細胞與體溫恢復<80%?？傆行?%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②凝血功能：在替加環(huán)素治療前與治療7 d時，采集患者空腹靜脈血，離心分離血清后，由全自動凝血分析儀(型號CS5100，由日本Sysmex株式會社生產(chǎn))測定纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)活性、D-二聚體(D-D)、血小板計數(shù)(PLT)、纖維蛋白原(FBG)、部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)。③炎癥因子：在替加環(huán)素治療前與治療7 d時，采集患者空腹靜脈血，離心分離血清后，以酶標儀(型號MK3，由美國Thermo Fisher公司生產(chǎn))與酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn))檢測白細胞介素-6(IL-6)水平，免疫比濁法(試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn))檢測C反應蛋白(CRP)。④中性粒細胞計數(shù)：在替加環(huán)素治療前與治療7 d時，通過全自動血細胞分析儀(型號：MICROS 60，由Horiba ABX公司生產(chǎn))檢測中性粒細胞計數(shù)。⑤體溫：在替加環(huán)素治療前與治療7 d時，通過腋下體溫計檢測患者的體溫指標，所有患者在固定時間檢測3次，取均值。⑥治療期間的相關不良反應(惡心嘔吐、頭痛、皮疹、肝腎功能異常等)情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療顯效41例(51.90%)，有效27例(34.18%)，無效11例(13.92%)，總有效率為86.08%(68/79)。

2.2 體溫與中性粒細胞恢復時間 本組患者體溫恢復時間為(5.20±1.60)d，中性粒細胞恢復時間(6.20±1.48)d。

2.3 治療前后凝血功能指標情況對比 治療7 d時凝血功能指標FBG較治療前更低(P<0.01)，APTT與PT較治療前更高(均P<0.01)，PAI-1、D-D與PLT對比差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 治療前與治療后凝血功能指標對比

2.4 治療前后炎癥因子水平對比 治療7 d時本組炎癥因子水平(IL-6、CRP)較治療前更低(均P<0.01)，見表2。

表2 治療前與治療后炎癥因子水平對比

2.5 治療前后中性粒細胞與體溫指標對比 治療7 d時本組中性粒細胞較治療前更高(P<0.01)，體溫指標較治療前更低(P<0.01)，見表3。

表3 治療前與治療后中性粒細胞與體溫指標對比

2.6 治療期間的相關不良反應情況 本組患者在治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐3例、頭痛2例，皮疹與肝腎功能異常各1例，不良反應發(fā)生率為8.86%(7/79)。

3 討 論

急性白血病屬于臨床常見的惡性血液系統(tǒng)疾病，具有病情變化快、病死率高等特點，嚴重影響了患者的健康與生命安全。目前，化療是治療急性白血病的首選方案，分為誘導緩解與緩解后治療兩個階段，其中誘導緩解階段的治療目的是通過快速大量化療藥物殺傷白血病細胞，達到緩解與控制病情的作用，為后續(xù)治療打好基礎；而緩解后階段則通過鞏固治療與維持強化治療達到疾病治愈的目的[7]。然而，受化療藥物毒性作用的影響，急性白血病患者化療不良反應問題屢見不鮮[8]。中性粒細胞缺乏并發(fā)熱是急性白血病化療患者最常見的并發(fā)癥之一，現(xiàn)階段臨床認為導致該并發(fā)癥的主要原因與患者基礎狀態(tài)差、長期免疫力低下、粒細胞與免疫缺陷導致的感染有關[9]。目前，如何選擇合適的抗菌藥物是治療中性粒細胞缺乏并發(fā)熱的關鍵。近年來，隨著細菌耐藥菌株的增加，顯著降低了碳青霉烯類抗菌藥物在臨床中的應用效果[10]。根據(jù)歷年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)報道，臨床標本分離菌種分布情況的排名依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌屬、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，其中鮑曼不動桿菌與肺炎克雷柏桿菌檢出率呈攀升趨勢，且對于碳青霉烯類抗菌藥物存在耐藥性，可使中性粒細胞缺乏并發(fā)熱癥狀加重，甚至難以控制[11]。

替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)類抗菌藥，其取代形式未見于任何半合成或天然四環(huán)素類化合物，不受四環(huán)素類耐藥機制的影響，具有獨特的微生物特性，可以作為碳青霉烯類耐藥菌的有效治療藥物[12]。同時，替加環(huán)素對于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌與厭氧菌均有效，特別對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、鮑曼不動桿菌等多重耐藥菌均有強大的抗菌活性，甚至在危重癥免疫功能缺失患者中有超說明書應用情況[13]。學者張曉波等[14]對40例急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者應用了替加環(huán)素治療，結(jié)果顯示該組總有效率為77.5%，其認為替加環(huán)素可作為此類患者的經(jīng)驗治療選擇與替補治療方案。Pugliese等[15]研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素具有抗菌譜廣、抗菌活性強等優(yōu)勢，能夠有效糾正急性髓系白血病化療患者中性粒細胞減少問題，提高生存率。本研究根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2020年版)》中的標準對79例急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者應用了碳青霉烯類藥物治療，在抗感染無效后依照《抗菌藥物超說明書用法專家共識》應用常規(guī)劑量的替加環(huán)素治療，結(jié)果顯示本組患者治療的總有效率為86.08%(68/79)，體溫恢復時間為(5.20±1.60)d，中性粒細胞恢復時間(6.20±1.48)d，經(jīng)治療前與治療7 d時的對照分析發(fā)現(xiàn)，治療7 d時本組炎癥因子水平(IL-6、CRP)、體溫較治療前更低，中性粒細胞數(shù)目較治療前更高?？梢?，使用替加環(huán)素后，急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者各項指標均得到明顯改善，且抑制了炎癥因子釋放，阻斷了病情進展途徑，具有滿意的應用效果。

從安全性來看，本組不良反應發(fā)生率為8.86%(7/79)，其中惡心嘔吐3例、頭痛2例，皮疹與肝腎功能異常各1例，上述患者癥狀輕微，未對后續(xù)治療造成不良影響，說明應用安全性尚可。然而部分研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素對于血液系統(tǒng)具有不良影響，包括：APTT與PT延長、貧血、降低FBG、嗜酸粒細胞增多、血小板減少等問題[16]。本文研究顯示，治療7 d時本組凝血功能指標FBG較治療前更低，APTT與PT較治療前更高，PT與APTT分別表示外源與內(nèi)源性凝血途徑，本次結(jié)果發(fā)現(xiàn)本組外源與內(nèi)源性凝血途徑均受到影響，這可能與替加環(huán)素及其相關代謝產(chǎn)物直接在凝血瀑布中部分環(huán)節(jié)發(fā)揮作用有關[17]。同時，替加環(huán)素屬于廣譜抗菌藥物，主要以藥物原形經(jīng)膽道/糞便排出體外，具有致腸道菌群失衡的風險，繼而減少了腸道細菌合成維生素K，或在藥物效應的作用下直接干擾維生素K的活性，最終影響凝血功能[18]。此外，替加環(huán)素在體內(nèi)的蛋白結(jié)合率約為71%～89%，可以與血漿FBG、白蛋白等物質(zhì)結(jié)合，而結(jié)合后替加環(huán)素作為抗原能夠激發(fā)機體出現(xiàn)免疫反應，并形成抗體對FBG進行破壞，繼而降低了FBG等凝血因子，增加凝血功能障礙風險[19-20]。

綜上所述，急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者使用替加環(huán)素治療效果顯著，可以有效抑制炎癥反應，促使疾病康復，但該藥對于凝血功能具有一定的影響，臨床應加強凝血功能指標監(jiān)測，以便保障治療的安全性。需要注意的是，由于本研究中的患者與其他抗菌藥物聯(lián)合治療，不同種類藥物所形成的反應不盡相同，加之研究采取的是用藥前后配對分析法，未設定合適的對照藥物進行對比，結(jié)果略有偏倚，所以關于替加環(huán)素在急性白血病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱患者中的應用安全性仍有待大樣本量的對照實驗進行觀察與分析。