慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者胃粘膜病變研究

韓利疇，許 望，韓 丹，邢增珀

乙型肝炎是由HBV感染引起的一種傳染性疾病。HBV具有明顯的“嗜肝性”。當(dāng)HBV侵入人體感染后，與肝組織細(xì)胞表面的受體結(jié)合，在肝細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，繼而不斷侵襲，誘發(fā)肝細(xì)胞損傷[1，2]。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)HBV具有輕度的“泛嗜性”，比如侵犯膽管上皮細(xì)胞引起HBV相關(guān)性膽管疾病[3]、侵犯腎小管細(xì)胞[4]引起HBV相關(guān)性腎炎、侵犯血液?jiǎn)魏思?xì)胞[5]引起造血功能不良、侵犯胃粘膜細(xì)胞引起相關(guān)性胃病[6]等。有研究在胃粘膜病變組織發(fā)現(xiàn)有HBV DNA的存在，證實(shí)了HBV對(duì)胃粘膜的侵犯[7]。胃蛋白酶原(PG)包括PGI和PGII兩個(gè)亞單位，作為胃蛋白酶原的前體，可經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入外周血，其水平和兩者比值的變化可用于評(píng)估胃粘膜病變的程度[8，9]。本研究通過(guò)檢測(cè)慢性乙型肝炎(CHB)和乙型肝炎肝硬化患者血清PGI和PGII水平，并在胃鏡下觀察了胃粘膜病變，以探討這類(lèi)疾病患者胃粘膜病變的特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2017年1月～2019年1月海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院收治的CHB患者70例，男45例，女25例，年齡為18～65歲，平均年齡為(33.4±6.2)歲；乙型肝炎肝硬化患者56例，男40例，女16例，年齡為35～70歲，平均年齡為(45.5±10.7)歲。參照《慢性乙型肝炎防治指南》[10]的標(biāo)準(zhǔn)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物性或酒精性肝病、心源性肝硬化、存在心、肺、腦等嚴(yán)重的功能障礙、合并有腫瘤、4周內(nèi)應(yīng)用過(guò)護(hù)胃或抑制胃酸的藥物。另選擇同期于該院體檢的健康人50例作為對(duì)照組，男38例，女12例，年齡為30～60歲，平均年齡為(40.3±9.4)歲。受試者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 血清PG水平檢測(cè) 清晨抽取空腹外周血5 ml，采用ELISA法檢測(cè)血清PGI和PGII水平(河南美凱生物科技)。

1.3 胃鏡檢查 使用Olympus GIF-Q40型纖維胃鏡檢查，將胃粘膜表現(xiàn)分為正常胃黏膜、淺表性胃炎和萎縮性胃炎[11]。萎縮性胃炎的病理學(xué)表現(xiàn)分為輕度：粘膜皺襞表淺，小紅色的斑點(diǎn)呈剝脫樣，粘膜呈現(xiàn)細(xì)白網(wǎng)狀，類(lèi)似蛇皮樣表現(xiàn)；中度：外周呈白色的網(wǎng)狀樣，內(nèi)部是在蛇皮樣的基礎(chǔ)上有櫻桃樣的紅斑，少見(jiàn)出血；重度：在黏膜處可見(jiàn)大片彌漫性櫻桃紅樣斑點(diǎn)，有明顯的出血點(diǎn)，有些甚至已融合成片狀。

1.4 外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 使用貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)(中國(guó))有限公司提供的 CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞百分比[抗人CD3+檢測(cè)試劑盒(R&D Systems，Abnova)；抗人CD4+檢測(cè)試劑盒(萊爾生物)；抗人CD8+檢測(cè)試劑盒(上海紀(jì)寧)]，計(jì)算CD4+/CD8+細(xì)胞比值。

2 結(jié)果

2.1 三組血清PG水平比較 肝硬化組血清PGI水平顯著低于健康人和乙型肝炎組，血清PGII水平顯著升高，血清PGI/PGII比值顯著降低(P<0.05，表1)。

表1 三組血清PG水平比較

2.2 三組胃粘膜變化比較 在胃鏡下，三組人群胃粘膜表現(xiàn)見(jiàn)圖1；肝硬化組萎縮性胃炎發(fā)生率顯著高于健康人或慢性乙型肝炎組(P<0.05，表2)。

圖1 三組胃粘膜表現(xiàn)A：健康體檢者胃粘膜表現(xiàn)，粘膜皺襞表淺，小紅色的斑點(diǎn)呈剝脫樣，粘膜呈現(xiàn)細(xì)白網(wǎng)狀，類(lèi)似蛇皮樣表現(xiàn)，為輕度萎縮性胃炎；B：慢性乙型肝炎患者胃粘膜表現(xiàn)，胃粘膜外周呈白色的網(wǎng)狀樣改變，內(nèi)部是在蛇皮樣的基礎(chǔ)上有櫻桃樣的紅斑，少見(jiàn)出血，為中度萎縮性胃炎；C：肝硬化患者胃粘膜表現(xiàn)，胃粘膜可見(jiàn)大片彌漫性櫻桃紅樣斑點(diǎn)，有明顯的出血點(diǎn)，有些甚至已融合成片狀，為重度萎縮性胃炎

表2 三組胃粘膜病變(%)比較

2.3 三組外周血淋巴細(xì)胞亞群比較 肝硬化組外周血CD3+和CD4+細(xì)胞百分比顯著低于健康人，乙型肝炎和肝硬化患者外周血CD8+細(xì)胞百分比顯著高于，而CD4+/CD8+細(xì)胞比值顯著低于健康人(P<0.05，表3)。

表3 三組外周血淋巴細(xì)胞亞群比較

3 討論

乙型肝炎的發(fā)生主要是機(jī)體對(duì)病毒發(fā)動(dòng)免疫攻擊，主要是細(xì)胞免疫功能對(duì)HBV的清除而引發(fā)的一系列肝組織病理學(xué)改變。由于未被體內(nèi)的免疫細(xì)胞清除的HBV在肝臟組織內(nèi)大量復(fù)制，繼而引發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)，故外周血T淋巴細(xì)胞亞群可在一定程度上反映肝臟被HBV侵襲的程度[3]。本研究乙型肝炎肝硬化組外周血淋巴細(xì)胞亞群百分比發(fā)生了顯著的變化，影響了機(jī)體免疫功能的發(fā)揮，病毒感染造成嚴(yán)重的肝組織損傷。

研究表明，慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)胃粘膜損傷的可能性較大，主要表現(xiàn)為慢性胃炎、消化性潰瘍類(lèi)疾病，也有發(fā)生膽汁反流性胃炎、淺表性胃炎或萎縮性胃炎等[12，13]。一般胃組織被侵犯的部位較彌漫且廣泛，尤其見(jiàn)于胃體和胃底部位。研究表明[14-16]，機(jī)體受HBV侵犯后引發(fā)并啟動(dòng)自身免疫功能的激活，繼而病毒也同時(shí)侵犯了胃粘膜組織，造成胃粘膜組織損傷。肝組織自身?yè)p傷導(dǎo)致對(duì)雌激素的滅活程度降低，血清白蛋白水平下降，致使胃粘膜組織的恢復(fù)能力減弱。當(dāng)慢性肝炎遷延不愈造成肝硬化和門(mén)靜脈高壓時(shí)，全身血液流動(dòng)性減弱，胃組織血管血流緩慢易發(fā)生淤血，致使組織缺血缺氧等而引發(fā)胃粘膜損傷。慢性乙型肝炎患者因長(zhǎng)期服用不同類(lèi)型的藥物治療，存在一定的消化道不良反應(yīng)，也會(huì)對(duì)胃粘膜造成損傷。慢性乙型肝炎患者較健康人能分泌更多的胃酸，可能也對(duì)胃粘膜有不利的影響。

胃蛋白酶原在胃液中被酶催化和活化成胃蛋白酶，其中PG1主要在胃底部位分泌，分泌PGII的細(xì)胞彌散在胃組織各部位，包括十二指腸，僅少數(shù)會(huì)穿透胃粘膜，故血清PGI和PGII水平發(fā)生改變能反映胃粘膜的病理學(xué)變化[17，18]。研究表明[19，20]，萎縮性胃炎是因?yàn)槲刚衬ど系闹骷?xì)胞數(shù)量減少，致使PGI水平隨之減少。同時(shí)，若胃粘膜發(fā)生腸化生，可導(dǎo)致PGII水平升高，PGI/PGII比值同時(shí)發(fā)生相應(yīng)的變化。故低水平的PGI和(或)PGI/PGII比例降低是萎縮性性胃炎進(jìn)展為癌前胃粘膜病變的指征，即PG是萎縮性胃炎的標(biāo)志物，雖不是直接的腫瘤標(biāo)志物，但血清PGI和(或)PGI/PGII比值明顯下降對(duì)檢測(cè)早期胃癌具有重大的臨床意義。

在本研究中，通過(guò)檢測(cè)血清PGI和PGII水平，計(jì)算PGI/PGII比值，結(jié)果顯示與健康人相比，乙型肝炎和肝硬化組血清PGI水平和PGI/PGII比值顯著降低，而PGII水平顯著升高，且肝硬化組較乙型肝炎組表現(xiàn)更加顯著，說(shuō)明肝硬化患者胃功能有顯著的變化。

進(jìn)一步檢測(cè)三組外周血淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果顯示，乙型肝炎組和肝硬化組變化明顯。T細(xì)胞是主導(dǎo)免疫功能的主要效應(yīng)細(xì)胞，T細(xì)胞亞群可反映患者的免疫功能狀態(tài)。淋巴細(xì)胞包括CD3+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞，其中CD8+細(xì)胞可殺滅特殊的抗原靶細(xì)胞，也可啟動(dòng)凋亡途徑殺滅乙型肝炎病毒。另CD4+細(xì)胞可識(shí)別抗原，參與信號(hào)的傳遞，可促進(jìn)CD8+細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞增殖分化，使機(jī)體的細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能達(dá)到均衡調(diào)節(jié)作用，故CD4+/CD8+細(xì)胞比值可直接反映機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)[21]。本研究通過(guò)觀察胃粘膜病變程度，結(jié)果顯示乙型肝炎和肝硬化患者均有胃粘膜的病理學(xué)變化，且肝硬化組萎縮性胃炎發(fā)生率更高。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化患者胃粘膜發(fā)生了顯著的病理學(xué)變化，其萎縮性胃炎發(fā)生率高，血清PGI和PGII水平或PGI/PGII比值發(fā)生了顯著的變化，外周血淋巴細(xì)胞亞群也表現(xiàn)出明顯的功能紊亂。這些變化是病毒感染的結(jié)果還是門(mén)脈高壓導(dǎo)致的，需要進(jìn)一步明確。