應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋治療門(mén)診和住院篩查的丙型肝炎患者療效研究

黃飛虎，薛建亞，朱詠梅，余 姣，王麗艷，魯 瓊

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，可經(jīng)輸血、針刺或性接觸等途徑傳播。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球HCV感染率約為3%，每年新發(fā)丙型肝炎病例約為3.5萬(wàn)例，防治形勢(shì)嚴(yán)峻[1，2]。丙型肝炎可導(dǎo)致慢性肝組織炎癥、壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，將有70%～80%患者被治愈[3，4]。由此可見(jiàn)，早期篩查對(duì)確定治療方案和促進(jìn)預(yù)后改善具有積極的臨床意義。目前，直接抗病毒藥(direct-acting antiviral agents，DAAs)為臨床治療丙型肝炎的首選方案，常用的藥物如奧比他韋、索磷布韋/維帕他韋片等，在臨床試驗(yàn)和治療實(shí)踐中表現(xiàn)出較好的療效和安全性[5，6]。本研究在真實(shí)世界篩查丙型肝炎患者，并給予索磷布韋/維帕他韋治療，旨在明確其療效和不良反應(yīng)，為臨床確定最佳抗病毒方案提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年9月～2019年9月行血清抗-HCV檢測(cè)的3966例住院和門(mén)診患者，女性1357例，男性2609例；年齡為18～75歲，平均年齡為(52.16±11.41)歲。排除已明確診斷為丙型肝炎、其他類型病毒性肝炎、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病等患者及妊娠或哺乳期女性。

1.2 血清檢測(cè) 采集晨起空腹靜脈血，加入含促凝集和分離膠的試管，靜置30 min以上，3000 r/m離心10 min，分離血清。取血清，上機(jī)檢測(cè)血清抗-HCV(科美生物CHEMCLIN1500型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和科美診斷技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的試劑盒)；使用羅氏480ⅱ實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測(cè)血清HCV RNA(上?？迫A生物工程股份有限公司)；使用日立7600-120型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海正康生物科技有限公司)。

1.3 治療方法 給予索磷布韋/維帕他韋片(丙通沙，Gilead Sciences Ireland UC，批準(zhǔn)文號(hào)：H20180024)400 mg/100 mg口服，1次/d。治療12 w。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response，RVR)：在治療4周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰；早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response，EVR)：指治療8周血清HCV RNA陰性或定量檢測(cè)降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(virological response at end of treatment，ETVR)：即在治療結(jié)束時(shí)測(cè)HCV RNA陰性；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)：即在治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)檢測(cè)HCV RNA陰性；無(wú)效(no response，NR)：在治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA較治療前無(wú)變化；復(fù)發(fā)(relapse)：指治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)HCV RNA陰性，但停藥后HCV RNA又轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 血清抗-HCV檢出情況 自2017年9月～2019年9月，在3966例患者中，檢出抗-HCV陽(yáng)性80例(2.0%)；在有手術(shù)或/和輸血等患者中，血清抗-HCV檢出陽(yáng)性率類似(表1)。

表1 血清抗-HCV檢出率(%)

2.2 血清HCV RNA檢出情況 在80例血清抗-HCV陽(yáng)性者中，同期進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)42例，結(jié)果陽(yáng)性40例(表2)，其中女性23例，男性17例；年齡為20～75歲，平均年齡為(47.51±12.44)歲。

表2 血清HCV RNA檢出情況

2.3 慢性丙型肝炎(CHC)患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 在40例CHC患者中，12例無(wú)明顯癥狀和體征，18例有腹脹、乏力、納差；10例有蜘蛛痣、肝病面容、肝掌、脾腫大；35例血清AST>90 U/L，4例AST輕度異常，1例AST正常；3例存在HBV/HCV混合感染；B超檢查14例正常，26例提示肝內(nèi)光點(diǎn)增粗。

2.4 治療效果 給予40例CHC患者索磷布韋/維帕他韋治療后，RVR、EVR、ETVR、SVR、NR和復(fù)發(fā)率分別為75.0%(30/40)、80.0%(32/40)、82.5%(33/40)、72.5%(29/40)、10.0%(4/40)和10.0%(4/40)。

2.5 治療前后肝功能指標(biāo)變化 在治療3 w、6 w、12 w后，患者血清TBIL、AST水平較治療前降低，血清ALB水平較治療前升高(P<0.05，表3)。

表3 40例CHC患者肝功能指標(biāo) 變化

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療期間，40例CHC患者出現(xiàn)頭痛3例，疲勞感2例，惡心2例，失眠2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%(9/40)，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解。

3 討論

HCV是一種單股正鏈RNA病毒。2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考中，將HCV列入一類致癌物清單[8]。在HCV感染者中，10%～20%早期無(wú)癥狀表現(xiàn)，大部分感染者存在慢性肝炎的組織病理學(xué)變化，并存在肝硬化[9，10]。盡早確診并給予有效治療，對(duì)控制病情惡化、改善預(yù)后至關(guān)重要。

本研究通過(guò)對(duì)真實(shí)世界中行抗-HCV檢測(cè)的3966例住院患者和門(mén)診患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)其中HCV感染者占2.0%，且自2017年9月～2019年9月血清抗-HCV陽(yáng)性檢出率呈逐漸增高趨勢(shì)，檢測(cè)范圍逐漸擴(kuò)大，可見(jiàn)我國(guó)真實(shí)世界丙型肝炎發(fā)病情況仍不容樂(lè)觀。此外，此次研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果呈多樣化，不具典型性，需加強(qiáng)對(duì)HCV的篩查，以提高丙型肝炎防控效果。

抗病毒治療為減輕丙型肝炎患者肝臟炎癥、抑制肝纖維化、減少肝硬化及肝癌發(fā)生的關(guān)鍵措施。α-干擾素可阻止病毒核酸的翻譯及病毒蛋白的裝配，從而抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞損傷，改善肝功能[11]。以往多采用聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，曾經(jīng)在丙型肝炎抗病毒治療方面發(fā)揮重要作用，但其整體持續(xù)性病毒應(yīng)答率在60%～80%，且治療周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)多，治療效果不盡理想，臨床應(yīng)用逐漸受到限制[12，13]。尤其是近年來(lái)DAAs的出現(xiàn)，為丙型肝炎治療領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的動(dòng)力[14]。2016年，Gilead公司生產(chǎn)的索磷布韋/維帕他韋片被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。本品是由索磷布韋400 mg與維帕他韋100 mg組成的復(fù)合片劑[15]。其研發(fā)前期的非臨床藥理毒理學(xué)研究證實(shí)，索磷布韋和維帕他韋在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)的毒理學(xué)試驗(yàn)中均獲得陰性結(jié)果，無(wú)明顯基因毒性，安全性良好[16]。索磷布韋為基礎(chǔ)抗病毒治療藥物，是一種核苷酸前體藥物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽，可通過(guò)終止HCV的RND復(fù)制，殺死病毒[17，18]。維帕他韋是第二代NS5A抑制藥，對(duì)所有基因型HCV以及常見(jiàn)的NS5A突變和耐藥性突變均有良好的體外抗病毒活性[19]。歐洲一項(xiàng)針對(duì)肝移植術(shù)后丙型肝炎患者抗病毒治療的2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用索磷布韋/維帕他韋片治療者持續(xù)性病毒應(yīng)答率在95%以上[20]。一項(xiàng)專門(mén)針對(duì)亞洲人群的索磷布韋/維帕他韋片國(guó)際多中心臨床研究納入來(lái)自亞洲多個(gè)國(guó)家的共360例基因1～6型的HCV感染患者，發(fā)現(xiàn)索磷布韋/維帕他韋片在亞洲人群能獲得較高的持續(xù)性病毒應(yīng)答率，即使是肝硬化患者，持續(xù)治療12周的持續(xù)性病毒應(yīng)答率仍能達(dá)到100%，且治療效果不受基線NS5A耐藥相關(guān)突變的影響[21]。本研究對(duì)此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的40丙型肝炎患者進(jìn)行規(guī)范化索磷布韋/維帕他韋片治療，發(fā)現(xiàn)RVR、EVR、ETVR、SVR、NR分別為75.0%、80.0%、82.5%、72.5%、10.0%。在治療3 w、6 w、12 w后血清TBIL、AST水平低于治療前，血清ALB水平高于治療前，充分證實(shí)采用索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎能取得顯著療效，有效改善患者肝功能。本研究發(fā)現(xiàn)，索磷布韋/維帕他韋片治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到良好緩解，可見(jiàn)其具有一定的安全性。需要注意的是，索磷布韋/維帕他韋片中的索磷布韋主要經(jīng)腎臟排泄，因此對(duì)伴有慢性腎臟疾病患者需密切監(jiān)測(cè)腎功能變化。目前，關(guān)于索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎的研究尚處于探索階段，期待隨著研究的深入，能展現(xiàn)出更為突出的治療優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，真實(shí)世界丙型肝炎發(fā)病情況仍不容樂(lè)觀，加強(qiáng)對(duì)HCV感染的篩查對(duì)臨床防控丙型肝炎具有重要意義。丙型肝炎的治療可采用索磷布韋/維帕他韋片，療效顯著、具有一定安全性，能有效促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，且索磷布韋/維帕他韋片具有適應(yīng)性廣、患者耐受性好、用藥方便等特點(diǎn)，治療期間無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)，不受耐藥突變的影響，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究仍存在一定的不足，需要對(duì)索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，有待后續(xù)工作中延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步探討。