多廿烷醇及其在心腦血管疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

黃冬婷，黃清鏵，孟 飛*

（1廣東省生物工程研究所（廣州甘蔗糖業(yè)研究所） 廣東省甘蔗改良與生物煉制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510316；2廣東省生物材料工程技術(shù)研究中心，廣東廣州510316）

0 引言

心腦血管疾病是現(xiàn)今人類致死、致殘的“頭號(hào)殺手”，血脂異常是引起心腦血管疾病的首要危險(xiǎn)因素。目前臨床上應(yīng)用的降血脂藥主要為他汀類藥物，他汀類藥物可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），減少心血管疾病發(fā)生。然而他汀類藥物與多種其他心腦血管系統(tǒng)用藥的代謝途徑有相互作用，對(duì)肝腎功能、肌肉代謝均有一定不良反應(yīng)，并且在臨床實(shí)踐中，有一部分患者特別是老年患者，在應(yīng)用他汀類藥物時(shí)受到不同程度的限制。因此，有必要尋找一種新的高效、安全的藥物用于血脂異常及心血管病的防治。

多廿烷醇（Policosanol），也稱為高級(jí)烷醇，一般是指碳鏈在C20～C36的直鏈飽和一元伯醇混合物。多廿烷醇性質(zhì)穩(wěn)定，不易氧化、光照下穩(wěn)定、耐酸堿、不吸潮。常溫下一般為白色蠟狀固體、無(wú)臭無(wú)味，不溶于水，微溶于氯仿和二氯甲烷，在正丁醇中有較好的溶解度。

多廿烷醇在自然界中很少以游離態(tài)存在，絕大部分是以脂肪酸酯的形態(tài)存在于蔗蠟、蜂蠟、糠蠟、小麥胚芽油、高粱、花生、向日葵籽仁、蟲(chóng)蠟等天然產(chǎn)物中，在一些植物的葉、果實(shí)和種子中也有廣泛存在。多廿烷醇中不同長(zhǎng)度碳鏈醇的種類和含量，因其來(lái)源不同而存在差異，其中以蔗蠟和蜂蠟中含量最高，是獲取多廿烷醇的優(yōu)質(zhì)天然原料[1]，也是當(dāng)前多廿烷醇來(lái)源的主要原料。

多廿烷醇是一種新型的調(diào)脂藥物，它可以抑制總膽固醇（Total Cholesterol，TC）的生物合成，但卻不直接抑制 3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶 A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）的活性，還可降低血清低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）載運(yùn)的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。目前多廿烷醇調(diào)脂作用及安全性已經(jīng)得到了肯定，其獨(dú)特作用機(jī)制為調(diào)脂治療帶來(lái)新選擇，具有良好的應(yīng)用前景，本文對(duì)多廿烷醇在心腦血管疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 心腦血管疾病概況

心腦血管疾病一般包括高血壓、腦卒中、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、特發(fā)性心臟病、心肌病及肺心病等，其中對(duì)人類健康危害最為嚴(yán)重的是高血壓、腦卒中和冠心病。心腦血管疾病現(xiàn)已成為人類致死、致殘的“頭號(hào)殺手”，并且隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，我國(guó)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)呈明顯上升態(tài)勢(shì)，導(dǎo)致了發(fā)病人數(shù)的持續(xù)增加[2]。據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》報(bào)道，目前我國(guó)心腦血管病患者人數(shù)達(dá)到2.9億[3]。誘發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、遺傳、種族、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、肥胖、高血脂和情緒應(yīng)激等。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，血脂異常是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，幾乎所有的心腦血管疾病患者都存在嚴(yán)重的脂代謝紊亂。通常認(rèn)為的血脂異常主要包括甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等升高或者高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）的降低。有流行病學(xué)觀察顯示，血清膽固醇每升高1%，患冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)性就會(huì)隨之升高 2%～3%，可見(jiàn)保持血清中正常的膽固醇濃度對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病至關(guān)重要[3]。長(zhǎng)期高脂血癥（高膽固醇、高甘油三脂、高低密度脂蛋白膽固醇等）是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。脂質(zhì)過(guò)多沉積于血管壁后，可形成的血栓導(dǎo)致血管變窄甚至閉塞；血栓表面的酸質(zhì)也可能脫落而阻塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈。因此，高脂血癥是引發(fā)缺血性中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素[4-5]。另一方面，高脂血癥也可加重高血壓，在高血壓動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上，血管壁變薄變脆而容易破裂，故高脂血癥也是出血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素[6]。

降血脂藥物是指一類可以調(diào)整脂質(zhì)代謝的藥物，能夠降低過(guò)高的血清TG或TC和（或）升高過(guò)低的血清HDL-C以改善血脂狀況[7]。降血脂藥物按功效可分為主要降TC兼降TG和主要降TG兼降TC 2大類，也有少數(shù)藥物可選擇性地降低TC或TG。按來(lái)源及化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將降血脂藥物分為微生物來(lái)源（生物類）、合成或半合成來(lái)源（化學(xué)類）及具有降血脂作用的中草藥。由于化學(xué)與生物類降脂藥關(guān)系密切，因此可同歸于化學(xué)類降血脂藥物；雖然有一些中草藥降血脂的作用機(jī)制與化學(xué)藥類相同，但大部分具有降血脂功效的中草藥的有效成分或作用機(jī)制仍不清楚。目前臨床上應(yīng)用的降膽固醇藥主要為他汀類藥物（圖1），它是內(nèi)源性膽固醇合成限速酶—3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reductase，HMG-CoAR）的抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoAR的活性，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，并通過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制，增加肝細(xì)胞膜的LDL活性，增加肝細(xì)胞對(duì) LDL-C的攝取從而降低血液中 LDL-C水平[8]。

因此，他汀類藥物具有很好地降膽固醇作用，可使血膽固醇濃度下降 28%～35%。雖然他汀類藥物的作用機(jī)制相同，但不同他汀類藥物之間存在著降脂強(qiáng)度的差異性，按相同劑量降脂強(qiáng)度依次為瑞舒伐他汀＞阿托伐他?。拘练ニ。韭宸ニ。酒辗ニ9]。然而，臨床研究表明，長(zhǎng)期服用他汀類藥物會(huì)對(duì)部分患者造成肝臟功能和骨骼肌損害，甚至有誘發(fā)骨骼肌溶解而導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)，此外還有致血糖異常和誘導(dǎo)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。由于老年患者臟器代償與修復(fù)能力下降，他汀類藥物應(yīng)用的安全性亦受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）發(fā)布的《控制血液膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南》就已不再推薦他汀類藥物應(yīng)用于75歲以上的老年患者[11]。因此，針對(duì)他汀類藥物耐受不良者和高齡老年患者，開(kāi)發(fā)新的高效、安全的降脂藥具有重要的意義。多廿烷醇是一種療效確切、安全且耐受性極好的降膽固醇天然植物提取藥，是他汀類藥物耐受不良患者的最佳選擇。

2 多廿烷醇的提取工藝

圖1 常見(jiàn)臨床上應(yīng)用的他汀類降脂藥物

從高級(jí)蠟或油脂中提取多廿烷醇的工藝主要有溶劑提取法和超臨界流體萃取法2種。溶劑提取法主要步驟包括：①粗蠟或油脂精制以去除雜質(zhì)和軟脂；②在堿性條件皂化，使得高級(jí)脂肪酸酯水解成高級(jí)脂肪醇和高級(jí)脂肪酸鹽；③皂化產(chǎn)物經(jīng)水洗去除高級(jí)脂肪酸鹽，干燥得粗品；④將粗品用有機(jī)溶劑濃縮結(jié)晶可獲得高純度多廿烷醇制品。該法的優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，而不足主要是組分中各高級(jí)脂肪醇的含量不固定、有效成分損失較多，提取效率低等。超臨界流體萃取法則主要用于：①直接提取天然產(chǎn)物中的游離多廿烷醇；②粗蠟或油脂皂化后替代常規(guī)溶劑萃取多廿烷醇。與溶劑提取法相比，該法萃取速度快、產(chǎn)品易于分離，但成本較高[12]。多廿烷醇的化學(xué)合成也有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[13-18]，一般以多元醇或多元羧酸為起始原料，經(jīng)官能團(tuán)保護(hù)、碳鏈增長(zhǎng)（Wittig法、格氏試劑偶合法、鹵代烷基鋅法等）、還原加氫、水解等步驟?；瘜W(xué)合成法在于可精確合成單一長(zhǎng)度碳鏈的高級(jí)脂肪醇，且不受天然原料產(chǎn)量的制約，但與天然提取法相比，存在反應(yīng)步驟多、工藝路線長(zhǎng)、成本高等缺點(diǎn)。因此，目前商品化多廿烷醇主要來(lái)源于天然提取法。

3 多廿烷醇在心腦血管疾病中的應(yīng)用研究

多廿烷醇的臨床應(yīng)用研究始于20世紀(jì)80年代后期，它是由古巴科學(xué)家從古巴西部特種甘蔗蠟質(zhì)中提煉出的一類高級(jí)脂肪醇，并被證實(shí)具有非常有效的降血脂功能。多廿烷醇主要含有8種長(zhǎng)鏈脂肪族伯醇，其中正二十八烷醇占66%，是多廿烷醇最重要的成分，降膽固醇作用最大，其他成分包括12%的正三十烷醇、7%正二十六烷醇，以及占總成分15%的正二十四烷醇、正二十七烷醇、正二十九烷醇、正三十二烷醇和正三十四烷醇等[19]。商品化多廿烷醇由古巴達(dá)爾瑪實(shí)驗(yàn)室有限公司生產(chǎn)，曾獲得世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)金獎(jiǎng)，現(xiàn)已在歐美等 30多個(gè)國(guó)家上市。2000年，多廿烷醇（商品名：藍(lán)片 PPG）作為國(guó)禮進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，得到中國(guó)心血管專家的廣泛認(rèn)可與推薦，但該藥進(jìn)口價(jià)格較貴，因此在國(guó)內(nèi)的銷量和知名度低于他汀類等其他降脂藥。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，多廿烷醇與他汀類等其他降血脂藥物一樣，能安全而有效地降低高膽固醇血癥患者體內(nèi) TC和 LDL-C含量，并顯著地提高 HDL-C的含量[20]，減少動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病發(fā)病危險(xiǎn)，在預(yù)防和治療高膽固醇血癥及其他心血管疾病具有良好應(yīng)用前景[21]。另外，據(jù)研究報(bào)道，該類化合物還具有抗血栓形成的作用[22]，對(duì)胃腸道炎癥有治療和預(yù)防功效[23]。

在作用機(jī)制方面，與他汀類藥物不同，多廿烷醇不是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制來(lái)抑制膽固醇合成 HMG-CoAR的活性，而是通過(guò)激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途徑，間接抑制HMG-CoAR的合成和（或）加快其降解作用，從而增加肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量，促進(jìn)LDL的分解和代謝，達(dá)到降低LDL-C的目的[24-26]。

在安全性方面，多廿烷醇的安全性和耐受性已經(jīng)被臨床研究證實(shí)。Fernandez等人跟蹤調(diào)查了多廿烷醇上市后的27879例患者，其中，最顯著的副作用是體重減輕（0.07%）、多尿癥（0.07%）、不眠癥（0.05%）和多食癥（0.05%），在臨床試驗(yàn)中，多廿烷醇組和安慰劑組比較，兩者的副作用沒(méi)有顯著的差異[27]。葉青等人研究證明多廿烷醇對(duì)高齡老年（≥75歲）高脂血癥患者治療安全有效，未觀察到肝腎功能、肌肉毒性及其它明確的不良反應(yīng)[28]。Gamez等人通過(guò)臨床試驗(yàn)證明多廿烷醇沒(méi)有口服毒性、藥物相關(guān)的毒性或致癌性[29]。Rodriguez等研究了多廿烷醇對(duì)大鼠和兔子的生殖影響，結(jié)果表明多廿烷醇不會(huì)對(duì)生育力、生殖能力、畸形形成和胎兒或新生兒的生長(zhǎng)能力產(chǎn)生不利影響[30]。

4 展望

綜上所述，多廿烷醇在治療心腦血管疾病方面療效顯著且作用機(jī)制日漸明確，在較低劑量時(shí)可以達(dá)到與他汀類藥物相同效果，安全性更高。因此，我國(guó)已經(jīng)加快了多廿烷醇的分離制備技術(shù)研究和功能性產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的步伐。另一方面，我國(guó)是世界上第3大蔗糖生產(chǎn)國(guó)，2018年甘蔗種植面積達(dá)到了 120萬(wàn) hm2，蔗蠟資源豐富，這為多廿烷醇的提取提供了充足的原料保障。因此，開(kāi)發(fā)新的提取工藝，優(yōu)選合適的溶劑體系及精制分離條件，建立高效的多廿烷醇生產(chǎn)方法，不僅有利于多廿烷醇在我國(guó)臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)延長(zhǎng)我國(guó)甘蔗加工產(chǎn)業(yè)鏈（甘蔗原料-食糖-廢棄物-再生資源利用）、促進(jìn)甘蔗產(chǎn)業(yè)的高值化和可持續(xù)發(fā)展具有同樣重要的意義。