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2021-11-15 13:21:04何梅黎風(fēng)胡厚祥劉福
中國全科醫(yī)學(xué) 2021年35期
何梅，黎風(fēng)，胡厚祥，劉福*
西洛他唑是治療間歇性跛行的Ⅰ類推薦藥物[1]，因其具有抗血小板和舒張血管作用，在臨床還用于冠心病、腦卒中的治療[2-3]。研究顯示，西洛他唑可降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率[4-5]，KAMIR注冊(cè)研究[4]發(fā)現(xiàn)給予ST段抬高型心肌梗死植入藥物洗脫支架者阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑（至少1個(gè)月）三聯(lián)用藥，與阿司匹林+氯吡格雷常規(guī)治療相比，主要心臟不良事件發(fā)生率更低。雖然尚未確定西洛他唑在充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的安全性，但美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為，無論充血性心力衰竭嚴(yán)重程度如何，均應(yīng)是西洛他唑的禁忌證。此結(jié)論源于與西洛他唑有相同藥理機(jī)制的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑米力農(nóng)，研究顯示長期使用米力農(nóng)（>14 d）會(huì)增加心力衰竭患者〔美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)〕死亡率[6]。但一項(xiàng)研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，間歇性跛行合并心力衰竭者應(yīng)用西洛他唑1年，并未發(fā)現(xiàn)惡性心律失常發(fā)生率增加，因該研究質(zhì)量不足，并未改變FDA對(duì)充血性心力衰竭禁忌西洛他唑的規(guī)定[7]。新近一項(xiàng)基于糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑會(huì)增加心力衰竭住院率[8]，故西洛他唑在合并有充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的安全性仍存在爭議。
急性心肌梗死是心力衰竭的主要病因和誘因，對(duì)其進(jìn)行抗血小板治療，需要以阿司匹林為基礎(chǔ)，聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛。當(dāng)發(fā)生阿司匹林不耐受時(shí)，亟需尋找替代藥物，2018年中國《75歲以上老年抗栓治療專家共識(shí)》[9-10]中提出西洛他唑可作為阿司匹林的替代藥物。基于醫(yī)學(xué)倫理考慮，目前并無急性心肌梗死合并心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。因而基于觀察性研究設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)西洛他唑在急性心肌梗死合并充血性心力衰竭中的安全性有其必要性。
1 資料與方法
1.1 一般資料 回顧性選取2018年1月至2019年8月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、蓬安縣人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院長安區(qū)醫(yī)院住院患者，主要診斷為急性心肌梗死合并充血性心力衰竭，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）心肌梗死發(fā)病時(shí)間距就診時(shí)間<7 d，是否首次診斷急性心肌梗死不限；NYHA心功能分級(jí)不限，左心室射血分?jǐn)?shù)<50%的心力衰竭患者；（3）急性心肌梗死的診斷時(shí)間應(yīng)早于西洛他唑使用時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并可疑或確切的其他心肌病，如擴(kuò)張性心肌病、心肌淀粉樣變、肥厚性梗阻性心肌??；（2）血紅蛋白<70 g/L或血小板計(jì)數(shù)<60×109/L；（3）活動(dòng)性出血需住院治療；（4）活動(dòng)性肝病、嚴(yán)重肝功能或腎功能不全，即肝轉(zhuǎn)氨酶>3倍參考值上限，血肌酐清除率<30 ml/min；（5）合并其他惡性或重癥疾病，預(yù)期壽命<1年；（6）患者存在意識(shí)障礙且監(jiān)護(hù)人不能正確回復(fù)患者治療情況；（7）納入研究前180 d內(nèi)使用過西洛他唑；（8）隨訪期內(nèi)妊娠或哺乳；（9）不同意簽署知情同意書。本研究已取得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
樣本量計(jì)算：非劣效檢驗(yàn)設(shè)定α=0.05，β=0.10，試驗(yàn)組與樣本量之比為1∶1，1年心源性死亡率分別為38%、20%[7-8]，結(jié)果計(jì)算出樣本量至少應(yīng)為196對(duì)，即兩組各196例。
1.2 方法 患者均按心肌梗死診療規(guī)范治療，對(duì)于阿司匹林不耐受，使用西洛他唑+氯吡格雷者作為暴露組，使用阿司匹林+氯吡格雷者作為非暴露組。阿司匹林不耐受定義為：因使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林/氯吡格雷導(dǎo)致持續(xù)≥3 d的惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛等消化道不良反應(yīng)；皮膚過敏反應(yīng)（皮疹、瘙癢）；以及因使用阿司匹林/氯吡格雷導(dǎo)致的小/輕微出血。出血事件的定義根據(jù)心肌梗死溶栓治療出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]，小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降≥30 g/L且<50 g/L；輕微出血：失血標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)，如牙齦出血、皮下出血瘀斑。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑用法同藥品說明書，即阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量100 mg/d；氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d；西洛他唑：<75歲者100 mg、2次/d，>75歲者50 mg、2次/d?？寡“逅幆煶讨辽?0 d。西洛他唑（商品名：培達(dá)，成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20056723，批號(hào)：190101、180101、171001、170601、170301，規(guī)格：50 mg/片），阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，Bayer S.p.A，國 藥 準(zhǔn) 字 J20171021， 批 號(hào)：BJ46877、BJ46755、BJ46614、BJ44177、BJ42613）、氯吡格雷（商品名：波立維，Sanofi Clir SNC，國藥準(zhǔn)字J20180029，批號(hào)：9A407、8A793、8A636、8A432、7A602、7A411）。
收集資料：包括性別、年齡、住院天數(shù)、NYHA心功能分級(jí)、急性心肌梗死類型、急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）比例、發(fā)病至急診PCI球囊擴(kuò)張時(shí)間、既往史或并發(fā)癥（慢性阻塞性肺疾病、需治療的心律失常、糖尿病、腎功能不全、低血壓）及治療用藥情況（靜脈用利尿劑、地高辛、抗心律失常藥、降糖藥、他汀、雙聯(lián)抗血小板藥物療程、西洛他唑使用療程）。隨訪開始時(shí)間以啟用抗血小板藥當(dāng)天為第1天，3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行門診/住院訪視，未到門診就診者進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括用藥信息及心力衰竭相關(guān)癥狀、檢查指標(biāo)。
1.3 結(jié)局指標(biāo)
1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 1年內(nèi)心源性死亡人數(shù)。
1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 1年內(nèi)心力衰竭再入院率、左心室大?。╨eft ventricle，LV）改變值、射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）改變值。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)提取采用獨(dú)立雙錄入，應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；影響因素分析采用二分類變量的Logistic回歸計(jì)算OR及95%CI。對(duì)出院繼續(xù)使用西洛他唑的患者，采用傾向評(píng)分匹配方法[12]，設(shè)定卡鉗值為0.05，按1∶1匹配平衡兩組基線，使暴露組與非暴露組基線具有可比性。對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)心源性死亡及出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分層分析，包括NYHA心功能分級(jí)、是否合并糖尿病、西洛他唑療程[14]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 患者基本特征及住院期間西洛他唑應(yīng)用指征 主要診斷為急性心肌梗死患者5 244例，其中符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者3 893例，NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別有630例（14.76%）、1 957例（45.87%）、1 210例（28.36%）、96例（2.25%）；暴露組有249例（西洛他唑用于替代阿司匹林胃腸道反應(yīng)的有155例、小/輕微出血的有85例，阿司匹林發(fā)生皮疹的有9例），非暴露組有3 644例。采用傾向評(píng)分匹配方法將混雜因素按1∶1進(jìn)行匹配后，最終納入249對(duì)匹配病例，病例納入流程見圖1。兩組匹配前NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、急診PCI比例、腎功能不全比例、應(yīng)用地高辛比例、應(yīng)用抗心律失常藥比例、應(yīng)用降糖藥比例、雙聯(lián)抗血小板藥物療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）發(fā)發(fā)，就詳見表1。西洛他唑使用療程為38～365 d，平均（193.4±166.2）d，其中30～90 d、91～180 d、181～365 d分別有85例（34.14%）、107例（42.97%）、57例（22.89%）。隨訪47～374 d，平均（202.2±168.4）d，8例失訪。
圖1 病例納入流程圖Figure 1 Flow chart of participants enrollment
表1 匹配前后病例基線特點(diǎn)Table 1 Baseline characteristics of participants before and after matching
2.2 結(jié)局指標(biāo) 8例患者因無法聯(lián)系失訪，其中暴露組5例，非暴露組3例。匹配后暴露組和非暴露組LV改變值、EF改變值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；匹配后暴露組心源性死亡率、心力衰竭再入院人次數(shù)高于非暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。
表2 匹配后暴露組與非暴露組結(jié)局指標(biāo)比較Table 2 Outcomes in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure taking cilostazol and clopidogrel and those receiving aspirin and clopidogrel after matching
2.3 心源性死亡、心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以1年內(nèi)心源性死亡（賦值：否=0，是=1）、心力衰竭再入院（賦值：否=0，是=1）為因變量，以NYHA心功能分級(jí)（賦值：Ⅰ級(jí)=0，Ⅱ級(jí)=1、Ⅲ級(jí)=2、Ⅳ級(jí)=3）、合并糖尿?。ㄙx值：是=1，否=0）、西洛他唑療程（賦值：30～60 d=0、61～90 d=1、91～180 d=2、181～365 d=3）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病為1年內(nèi)心源性死亡的影響因素（P<0.05）；NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病，西洛他唑療程>90 d為1年內(nèi)心力衰竭再入院的影響因素（P<0.05）。詳見表3。
表3 1年內(nèi)心源性死亡和心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with 1-year cardiac death and heart failure readmission in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure
3 討論
冠心病是全球疾病死亡的第一病因，而中國冠心病死亡例數(shù)位居世界第二，且自2000年以來隨著居民生活水平的改善，呈明顯上升趨勢(shì)[15-16]。血栓在冠心病的進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，以阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑為首的抗血小板藥物是冠心病治療的基石。然而，因部分患者對(duì)常規(guī)抗血小板藥物不耐受，有研究開始探索更多的抗血小板治療選擇[17]。發(fā)生阿司匹林胃腸道反應(yīng)或出血而不能堅(jiān)持用藥者，西洛他唑常被作為替代藥物[18-19]。西洛他唑有抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，但因其與米力農(nóng)作用靶點(diǎn)相同，是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，在治療間歇性跛行時(shí)被懷疑可能致心律失常以及長期應(yīng)用可能會(huì)加重心力衰竭，因而FDA說明書規(guī)定心力衰竭是西洛他唑使用的禁忌證。然而，冠心病尤其急性心肌梗死合并急/慢性心力衰竭并不少見，導(dǎo)致西洛他唑在急性心肌梗死治療中的角色備受關(guān)注與爭議，評(píng)價(jià)西洛他唑在急性心肌梗死合并心力衰竭中的安全性有其必要性。
本研究的主研單位為國家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)版胸痛中心，參研單位為胸痛中心區(qū)域聯(lián)盟單位，能最大限度地縮短急性心肌梗死的早期救治時(shí)間。本研究暴露組NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)使用西洛他唑的比例分別為17.27%、45.38%、32.53%、4.82%。NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)與NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)相比，西洛他唑使用比例更高（P=0.007），可見臨床醫(yī)師對(duì)重癥心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑有所顧慮，臨床醫(yī)師似乎也比較重視說明書對(duì)充血性心力衰竭患者禁忌使用西洛他唑的規(guī)定。
研究還發(fā)現(xiàn)西洛他唑?qū)傮w納入人群心力衰竭指標(biāo)的影響主要體現(xiàn)在增加1年內(nèi)心源性死亡率以及心力衰竭再入院率，并未發(fā)現(xiàn)LV改變值、EF改變值與使用西洛他唑的關(guān)聯(lián)，提示使用西洛他唑具有安全性隱患。這與2019年一項(xiàng)基于中國臺(tái)灣健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的病例交叉研究結(jié)果一致[8，20]：糖尿病患者應(yīng)用西洛他唑增加心力衰竭發(fā)生率。然而，2011年一項(xiàng)Meta分析[14]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后患者（出院前無心力衰竭表現(xiàn)）長期使用阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三聯(lián)抗血小板藥物，或阿司匹林+西洛他唑雙聯(lián)抗血小板藥物較常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷，可減少31%的遠(yuǎn)期（>6個(gè)月）全因死亡，認(rèn)為PCI術(shù)后使用西洛他唑利大于弊。這不一致的結(jié)論可能與研究對(duì)象不完全相同有關(guān)：該Meta分析的研究對(duì)象未合并心力衰竭，而本研究對(duì)象必須合并心力衰竭。同時(shí)，2013年美國斯坦福臨床數(shù)據(jù)庫回顧分析了過去18年因間歇性跛行應(yīng)用西洛他唑的病例，發(fā)現(xiàn)西洛他唑并未增加心臟主要不良事件，包括心力衰竭事件；而且在心力衰竭亞組中應(yīng)用西洛他唑也并未增加死亡率[21]。遺憾的是，該研究未匹配研究對(duì)象的基線特點(diǎn)，導(dǎo)致亞組分析結(jié)果的可靠性有待商榷；且研究對(duì)象的不同（心肌梗死患者vs間歇性跛行患者），使該回顧性數(shù)據(jù)庫分析結(jié)論不能推廣至本研究結(jié)果。
1年內(nèi)心源性死亡以及心力衰竭再入院影響因素分析顯示：在NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，未合并糖尿病患者西洛他唑可能增加心源性死亡率及心力衰竭再入院率，且應(yīng)用西洛他唑療程>90 d也可能會(huì)增加心力衰竭再入院率。這符合藥品劑量相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的一般特點(diǎn)。
本研究的局限性：（1）本研究未能識(shí)別出阿司匹林抵抗患者。因西洛他唑?qū)Π⑺酒チ值挚箍赡苡幸鎇22]，研究患者中若存在阿司匹林抵抗患者，則非暴露組可能獲益更少，從而造成暴露組假陽性獲益。（2）因本研究為回顧性觀察研究，在各檢查指標(biāo)實(shí)施的時(shí)間點(diǎn)限定上沒有干預(yù)性研究嚴(yán)謹(jǐn)，這也是本研究未將單一的檢查指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)的主要原因；但若此課題治療方案按前瞻性研究設(shè)計(jì)，將不被倫理委員會(huì)同意。（3）西洛他唑被禁用于充血性心力衰竭與其可能增加心律失常有關(guān)，但本研究設(shè)計(jì)未能評(píng)估心律失常相關(guān)指標(biāo)的變化，建議未來的研究增加對(duì)心律失常的檢測。（4）該研究基于三家醫(yī)院數(shù)據(jù)，因檢驗(yàn)、檢查設(shè)備不完全一致，導(dǎo)致檢測結(jié)果可能存在差異，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。（5）本研究僅納入3家醫(yī)院，其代表性存在局限性，尚需多中心研究加以確認(rèn)。
雖然存在以上缺陷，但本研究為治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑提供了研究數(shù)據(jù)。對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)的冠心病患者應(yīng)用西洛他唑可能是安全的，但對(duì)心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病的患者應(yīng)用西洛他唑的安全性風(fēng)險(xiǎn)更大，西洛他唑療程不宜>90 d，因其可能增加心源性死亡及心力衰竭再入院率，但該結(jié)論還需更多大樣本多中心臨床試驗(yàn)確定。
作者貢獻(xiàn)：何梅、胡厚祥、劉福進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；何梅、黎風(fēng)進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估，資料收集；劉福進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。
本文無利益沖突。
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何梅，黎風(fēng)，胡厚祥，劉福*
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急性心肌梗死是心力衰竭的主要病因和誘因，對(duì)其進(jìn)行抗血小板治療，需要以阿司匹林為基礎(chǔ)，聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛。當(dāng)發(fā)生阿司匹林不耐受時(shí)，亟需尋找替代藥物，2018年中國《75歲以上老年抗栓治療專家共識(shí)》[9-10]中提出西洛他唑可作為阿司匹林的替代藥物。基于醫(yī)學(xué)倫理考慮，目前并無急性心肌梗死合并心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。因而基于觀察性研究設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)西洛他唑在急性心肌梗死合并充血性心力衰竭中的安全性有其必要性。
1 資料與方法
1.1 一般資料 回顧性選取2018年1月至2019年8月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、蓬安縣人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院長安區(qū)醫(yī)院住院患者，主要診斷為急性心肌梗死合并充血性心力衰竭，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）心肌梗死發(fā)病時(shí)間距就診時(shí)間<7 d，是否首次診斷急性心肌梗死不限；NYHA心功能分級(jí)不限，左心室射血分?jǐn)?shù)<50%的心力衰竭患者；（3）急性心肌梗死的診斷時(shí)間應(yīng)早于西洛他唑使用時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并可疑或確切的其他心肌病，如擴(kuò)張性心肌病、心肌淀粉樣變、肥厚性梗阻性心肌??；（2）血紅蛋白<70 g/L或血小板計(jì)數(shù)<60×109/L；（3）活動(dòng)性出血需住院治療；（4）活動(dòng)性肝病、嚴(yán)重肝功能或腎功能不全，即肝轉(zhuǎn)氨酶>3倍參考值上限，血肌酐清除率<30 ml/min；（5）合并其他惡性或重癥疾病，預(yù)期壽命<1年；（6）患者存在意識(shí)障礙且監(jiān)護(hù)人不能正確回復(fù)患者治療情況；（7）納入研究前180 d內(nèi)使用過西洛他唑；（8）隨訪期內(nèi)妊娠或哺乳；（9）不同意簽署知情同意書。本研究已取得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
樣本量計(jì)算：非劣效檢驗(yàn)設(shè)定α=0.05，β=0.10，試驗(yàn)組與樣本量之比為1∶1，1年心源性死亡率分別為38%、20%[7-8]，結(jié)果計(jì)算出樣本量至少應(yīng)為196對(duì)，即兩組各196例。
1.2 方法 患者均按心肌梗死診療規(guī)范治療，對(duì)于阿司匹林不耐受，使用西洛他唑+氯吡格雷者作為暴露組，使用阿司匹林+氯吡格雷者作為非暴露組。阿司匹林不耐受定義為：因使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林/氯吡格雷導(dǎo)致持續(xù)≥3 d的惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛等消化道不良反應(yīng)；皮膚過敏反應(yīng)（皮疹、瘙癢）；以及因使用阿司匹林/氯吡格雷導(dǎo)致的小/輕微出血。出血事件的定義根據(jù)心肌梗死溶栓治療出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]，小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降≥30 g/L且<50 g/L；輕微出血：失血標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)，如牙齦出血、皮下出血瘀斑。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑用法同藥品說明書，即阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量100 mg/d；氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d；西洛他唑：<75歲者100 mg、2次/d，>75歲者50 mg、2次/d?？寡“逅幆煶讨辽?0 d。西洛他唑（商品名：培達(dá)，成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20056723，批號(hào)：190101、180101、171001、170601、170301，規(guī)格：50 mg/片），阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，Bayer S.p.A，國 藥 準(zhǔn) 字 J20171021， 批 號(hào)：BJ46877、BJ46755、BJ46614、BJ44177、BJ42613）、氯吡格雷（商品名：波立維，Sanofi Clir SNC，國藥準(zhǔn)字J20180029，批號(hào)：9A407、8A793、8A636、8A432、7A602、7A411）。
收集資料：包括性別、年齡、住院天數(shù)、NYHA心功能分級(jí)、急性心肌梗死類型、急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）比例、發(fā)病至急診PCI球囊擴(kuò)張時(shí)間、既往史或并發(fā)癥（慢性阻塞性肺疾病、需治療的心律失常、糖尿病、腎功能不全、低血壓）及治療用藥情況（靜脈用利尿劑、地高辛、抗心律失常藥、降糖藥、他汀、雙聯(lián)抗血小板藥物療程、西洛他唑使用療程）。隨訪開始時(shí)間以啟用抗血小板藥當(dāng)天為第1天，3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行門診/住院訪視，未到門診就診者進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括用藥信息及心力衰竭相關(guān)癥狀、檢查指標(biāo)。
1.3 結(jié)局指標(biāo)
1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 1年內(nèi)心源性死亡人數(shù)。
1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 1年內(nèi)心力衰竭再入院率、左心室大?。╨eft ventricle，LV）改變值、射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）改變值。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)提取采用獨(dú)立雙錄入，應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；影響因素分析采用二分類變量的Logistic回歸計(jì)算OR及95%CI。對(duì)出院繼續(xù)使用西洛他唑的患者，采用傾向評(píng)分匹配方法[12]，設(shè)定卡鉗值為0.05，按1∶1匹配平衡兩組基線，使暴露組與非暴露組基線具有可比性。對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)心源性死亡及出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分層分析，包括NYHA心功能分級(jí)、是否合并糖尿病、西洛他唑療程[14]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 患者基本特征及住院期間西洛他唑應(yīng)用指征 主要診斷為急性心肌梗死患者5 244例，其中符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者3 893例，NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別有630例（14.76%）、1 957例（45.87%）、1 210例（28.36%）、96例（2.25%）；暴露組有249例（西洛他唑用于替代阿司匹林胃腸道反應(yīng)的有155例、小/輕微出血的有85例，阿司匹林發(fā)生皮疹的有9例），非暴露組有3 644例。采用傾向評(píng)分匹配方法將混雜因素按1∶1進(jìn)行匹配后，最終納入249對(duì)匹配病例，病例納入流程見圖1。兩組匹配前NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、急診PCI比例、腎功能不全比例、應(yīng)用地高辛比例、應(yīng)用抗心律失常藥比例、應(yīng)用降糖藥比例、雙聯(lián)抗血小板藥物療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）發(fā)發(fā)，就詳見表1。西洛他唑使用療程為38～365 d，平均（193.4±166.2）d，其中30～90 d、91～180 d、181～365 d分別有85例（34.14%）、107例（42.97%）、57例（22.89%）。隨訪47～374 d，平均（202.2±168.4）d，8例失訪。
圖1 病例納入流程圖Figure 1 Flow chart of participants enrollment
表1 匹配前后病例基線特點(diǎn)Table 1 Baseline characteristics of participants before and after matching
2.2 結(jié)局指標(biāo) 8例患者因無法聯(lián)系失訪，其中暴露組5例，非暴露組3例。匹配后暴露組和非暴露組LV改變值、EF改變值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；匹配后暴露組心源性死亡率、心力衰竭再入院人次數(shù)高于非暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。
表2 匹配后暴露組與非暴露組結(jié)局指標(biāo)比較Table 2 Outcomes in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure taking cilostazol and clopidogrel and those receiving aspirin and clopidogrel after matching
2.3 心源性死亡、心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以1年內(nèi)心源性死亡（賦值：否=0，是=1）、心力衰竭再入院（賦值：否=0，是=1）為因變量，以NYHA心功能分級(jí)（賦值：Ⅰ級(jí)=0，Ⅱ級(jí)=1、Ⅲ級(jí)=2、Ⅳ級(jí)=3）、合并糖尿?。ㄙx值：是=1，否=0）、西洛他唑療程（賦值：30～60 d=0、61～90 d=1、91～180 d=2、181～365 d=3）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病為1年內(nèi)心源性死亡的影響因素（P<0.05）；NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病，西洛他唑療程>90 d為1年內(nèi)心力衰竭再入院的影響因素（P<0.05）。詳見表3。
表3 1年內(nèi)心源性死亡和心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with 1-year cardiac death and heart failure readmission in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure
3 討論
冠心病是全球疾病死亡的第一病因，而中國冠心病死亡例數(shù)位居世界第二，且自2000年以來隨著居民生活水平的改善，呈明顯上升趨勢(shì)[15-16]。血栓在冠心病的進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，以阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑為首的抗血小板藥物是冠心病治療的基石。然而，因部分患者對(duì)常規(guī)抗血小板藥物不耐受，有研究開始探索更多的抗血小板治療選擇[17]。發(fā)生阿司匹林胃腸道反應(yīng)或出血而不能堅(jiān)持用藥者，西洛他唑常被作為替代藥物[18-19]。西洛他唑有抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，但因其與米力農(nóng)作用靶點(diǎn)相同，是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，在治療間歇性跛行時(shí)被懷疑可能致心律失常以及長期應(yīng)用可能會(huì)加重心力衰竭，因而FDA說明書規(guī)定心力衰竭是西洛他唑使用的禁忌證。然而，冠心病尤其急性心肌梗死合并急/慢性心力衰竭并不少見，導(dǎo)致西洛他唑在急性心肌梗死治療中的角色備受關(guān)注與爭議，評(píng)價(jià)西洛他唑在急性心肌梗死合并心力衰竭中的安全性有其必要性。
本研究的主研單位為國家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)版胸痛中心，參研單位為胸痛中心區(qū)域聯(lián)盟單位，能最大限度地縮短急性心肌梗死的早期救治時(shí)間。本研究暴露組NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)使用西洛他唑的比例分別為17.27%、45.38%、32.53%、4.82%。NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)與NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)相比，西洛他唑使用比例更高（P=0.007），可見臨床醫(yī)師對(duì)重癥心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑有所顧慮，臨床醫(yī)師似乎也比較重視說明書對(duì)充血性心力衰竭患者禁忌使用西洛他唑的規(guī)定。
研究還發(fā)現(xiàn)西洛他唑?qū)傮w納入人群心力衰竭指標(biāo)的影響主要體現(xiàn)在增加1年內(nèi)心源性死亡率以及心力衰竭再入院率，并未發(fā)現(xiàn)LV改變值、EF改變值與使用西洛他唑的關(guān)聯(lián)，提示使用西洛他唑具有安全性隱患。這與2019年一項(xiàng)基于中國臺(tái)灣健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的病例交叉研究結(jié)果一致[8，20]：糖尿病患者應(yīng)用西洛他唑增加心力衰竭發(fā)生率。然而，2011年一項(xiàng)Meta分析[14]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后患者（出院前無心力衰竭表現(xiàn)）長期使用阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三聯(lián)抗血小板藥物，或阿司匹林+西洛他唑雙聯(lián)抗血小板藥物較常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷，可減少31%的遠(yuǎn)期（>6個(gè)月）全因死亡，認(rèn)為PCI術(shù)后使用西洛他唑利大于弊。這不一致的結(jié)論可能與研究對(duì)象不完全相同有關(guān)：該Meta分析的研究對(duì)象未合并心力衰竭，而本研究對(duì)象必須合并心力衰竭。同時(shí)，2013年美國斯坦福臨床數(shù)據(jù)庫回顧分析了過去18年因間歇性跛行應(yīng)用西洛他唑的病例，發(fā)現(xiàn)西洛他唑并未增加心臟主要不良事件，包括心力衰竭事件；而且在心力衰竭亞組中應(yīng)用西洛他唑也并未增加死亡率[21]。遺憾的是，該研究未匹配研究對(duì)象的基線特點(diǎn)，導(dǎo)致亞組分析結(jié)果的可靠性有待商榷；且研究對(duì)象的不同（心肌梗死患者vs間歇性跛行患者），使該回顧性數(shù)據(jù)庫分析結(jié)論不能推廣至本研究結(jié)果。
1年內(nèi)心源性死亡以及心力衰竭再入院影響因素分析顯示：在NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，未合并糖尿病患者西洛他唑可能增加心源性死亡率及心力衰竭再入院率，且應(yīng)用西洛他唑療程>90 d也可能會(huì)增加心力衰竭再入院率。這符合藥品劑量相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的一般特點(diǎn)。
本研究的局限性：（1）本研究未能識(shí)別出阿司匹林抵抗患者。因西洛他唑?qū)Π⑺酒チ值挚箍赡苡幸鎇22]，研究患者中若存在阿司匹林抵抗患者，則非暴露組可能獲益更少，從而造成暴露組假陽性獲益。（2）因本研究為回顧性觀察研究，在各檢查指標(biāo)實(shí)施的時(shí)間點(diǎn)限定上沒有干預(yù)性研究嚴(yán)謹(jǐn)，這也是本研究未將單一的檢查指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)的主要原因；但若此課題治療方案按前瞻性研究設(shè)計(jì)，將不被倫理委員會(huì)同意。（3）西洛他唑被禁用于充血性心力衰竭與其可能增加心律失常有關(guān)，但本研究設(shè)計(jì)未能評(píng)估心律失常相關(guān)指標(biāo)的變化，建議未來的研究增加對(duì)心律失常的檢測。（4）該研究基于三家醫(yī)院數(shù)據(jù)，因檢驗(yàn)、檢查設(shè)備不完全一致，導(dǎo)致檢測結(jié)果可能存在差異，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。（5）本研究僅納入3家醫(yī)院，其代表性存在局限性，尚需多中心研究加以確認(rèn)。
雖然存在以上缺陷，但本研究為治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者應(yīng)用西洛他唑提供了研究數(shù)據(jù)。對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)的冠心病患者應(yīng)用西洛他唑可能是安全的，但對(duì)心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，合并糖尿病的患者應(yīng)用西洛他唑的安全性風(fēng)險(xiǎn)更大，西洛他唑療程不宜>90 d，因其可能增加心源性死亡及心力衰竭再入院率，但該結(jié)論還需更多大樣本多中心臨床試驗(yàn)確定。
作者貢獻(xiàn)：何梅、胡厚祥、劉福進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；何梅、黎風(fēng)進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估，資料收集；劉福進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。
本文無利益沖突。
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