BRCA1 在子宮內(nèi)膜癌中的變化與預(yù)后的相關(guān)性分析

王婧華 楊寶軍 張芳

（平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院病理科，河南 平頂山 467000）

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生在子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見。多好發(fā)于58～61 歲的老年女性，為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，約占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%左右，近年來發(fā)病率和病死率均有逐漸上升趨勢，且逐漸年輕化[1]。子宮內(nèi)膜癌患者早期多無特異性臨床癥狀，僅在普查或其他原因作婦科檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)子宮出血、陰道排液、疼痛等癥狀時(shí)多半已經(jīng)屬于晚期。而子宮內(nèi)膜癌早期患者預(yù)后較好，晚期預(yù)后較差。

有報(bào)道指出，Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌生存率僅為5%～10%[2]。故早期診斷、及時(shí)治療對患者尤其重要，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，隨著分子檢測手段的不斷進(jìn)步與發(fā)展，腫瘤相關(guān)基因成為癌癥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCAl）是遺傳性乳腺癌、卵巢癌易感基因。作為一種抑癌因子，其結(jié)構(gòu)和功能異常與性激素相關(guān)乳腺癌、卵巢癌進(jìn)展關(guān)系密切，在DNA 雙鏈斷裂修復(fù)中起重要作用。子宮內(nèi)膜與乳腺均為性激素作用器官，故推測BRCAl 可能參與了雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程。但目前有關(guān)BRCAl 與子宮內(nèi)膜癌臨床特征、預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少見?；诖?，本研究通過檢測BRCAl 在不同子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況，分析其在子宮內(nèi)膜癌中的變化與臨床特征、患者預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床診治提供可靠科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2017 年12 月至2020 年6 月收治的91 例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料作為研究對象的研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜癌；未進(jìn)行放療、化療治療者；近6 個(gè)月內(nèi)無激素使用史；年齡＞20 歲，且未合并其他子宮疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并急慢性疾病者；臨床資料不齊全者；存在嚴(yán)重溝通、意識(shí)障礙者。研究組患者年齡30～67 歲，平均年齡51.56±6.03 歲；病理類型包括腺癌66 例，腺鱗癌12 例，透明細(xì)胞癌8 例，漿液性癌5 例；臨床分期包括Ⅰ期39例，Ⅱ期30 例，Ⅲ-Ⅳ期22 例；組織分化包括G1（高分化）45 例，G2（中分化）27 例，G3（低分化）19 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22 例。另選擇距癌旁3cm處的正常組織作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 獲取組織樣本

患者均在接受子宮切除術(shù)24h 內(nèi)分別獲取癌變組織及癌旁正常組織，并以10%甲醛固定。

1.2.2 免疫組織化學(xué)染色組織標(biāo)本固定后石蠟切片，以EnVision 法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色以檢測BRCAl 在癌變子宮內(nèi)膜和增生子宮內(nèi)膜組織的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)，采用兔抗人單克隆BRCAl 抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司）和DAB 顯色試劑盒（福建邁新生物科技制劑公司）。比較癌變子宮內(nèi)膜和增生子宮內(nèi)膜組織中的BRCAl 陽性表達(dá)率，分析BRCAl 表達(dá)情況與子宮內(nèi)膜癌臨床特征的關(guān)系，以及患者預(yù)后情況和影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 BRCAl 陽性表達(dá)

分別從陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度對BRCAl 的表達(dá)進(jìn)行評分[3]。陽性細(xì)胞百分比評分標(biāo)準(zhǔn)如下：陽性細(xì)胞＜10%為0 分，10%＜陽性細(xì)胞＜25%為1 分，26%＜陽性細(xì)胞＜50%為2 分，陽性細(xì)胞＞50%為3 分。染色強(qiáng)度評分標(biāo)準(zhǔn)如下：無著色為0 分，黃色為1 分、黃棕色為2 分、棕褐色為3 分?？偡e分=陽性細(xì)胞百分比評分×染色強(qiáng)度評分?？偡e分≥3 分表示BRCAl 陽性表達(dá)，總積分＜3 分表示BRCAl 陰性表達(dá)。

1.3.2 子宮內(nèi)膜癌患者臨床特征

記錄并統(tǒng)計(jì)的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床特征包括：肌層浸潤、組織分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3.3 患者預(yù)后

以病例查詢、電話或門診復(fù)查的方式對患者進(jìn)行1y 的隨訪（截止時(shí)間2021 年6 月），以獲取患者預(yù)后信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。再采用多元Logistic 回歸分析影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后生存的相關(guān)危險(xiǎn)因素。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BRCAl 陽性表達(dá)率比較

研究組BRCAl 陽性表達(dá)率為31.87%（29/91），對照組BRCAl 陽性表達(dá)率為95.60%（87/91），研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.2 BRCAl 表達(dá)情況與子宮內(nèi)膜癌臨床特征的關(guān)系

子宮內(nèi)膜癌患者臨床分期Ⅰ期、組織分化G1者BRCAl 陽性表達(dá)率明顯高于臨床分期Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ期及組織分化G2、G3者，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者BRCAl 陽性表達(dá)率顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（P＜0.05）；在肌層浸潤、病理類型上無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 BRCAl 表達(dá)情況與子宮內(nèi)膜癌臨床特征的關(guān)系（例（%)）

2.3 影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的單多因素分析

臨床分期（Ⅲ～Ⅳ期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有）、組織分化（G3）、肌層浸潤（≥1/2）及BRCAl（陰性）為影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是臨床婦科常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率、病死率，實(shí)現(xiàn)疾病早期防治對改善患者預(yù)后具有重要意義。相關(guān)研究指出，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病是涉及多因素的生物學(xué)過程，體內(nèi)存在多種腫瘤有關(guān)基因可參與調(diào)控，由于抑癌基因或癌基因調(diào)節(jié)細(xì)胞周期失常導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的重要機(jī)制[4]。

BRCAl 屬于抑癌基因之一，可參與細(xì)胞增殖、DNA 合成及蛋白表達(dá)、細(xì)胞程序性凋亡等過程。吳偉權(quán)等報(bào)道則認(rèn)為，BRCAl 表達(dá)增高會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加大[5]。本研究中，研究組患者BRCAl 陽性表達(dá)率明顯低于對照組，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。分析BRCAl 表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床特征的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，隨著患者臨床分期增高、組織分化程度加深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，BRCAl 陽性表達(dá)率逐漸降低，表明BRCAl 可能與子宮內(nèi)膜癌的演變有關(guān)，在一定程度上反映了子宮內(nèi)膜癌的惡性程度。表明BRCAl 可能與子宮內(nèi)膜癌的演變有關(guān)，在一定程度上反映了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，BRCAl 低表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后較差，復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)高[6]。本研究結(jié)果亦顯示，BRCAl 陰性表達(dá)是影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一?？勺鳛樵u估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。

綜上所述，BRCAl 過度表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，可作為判斷子宮內(nèi)膜癌病情、預(yù)后的輔助指標(biāo)。