高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦血管疾病患者的短期隨訪研究

張亞娟 郭恩惠 李可

（1. 葉縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山 467200；2. 平頂山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山467000）

缺血性腦血管疾病是由于腦組織供血不足導(dǎo)致缺血區(qū)域神經(jīng)壞死，死亡率較高。臨床常表現(xiàn)為半身不遂、突然昏倒、惡心嘔吐等癥狀，嚴(yán)重甚至?xí)率够颊叱霈F(xiàn)偏癱、失語癥等，發(fā)病急且病情嚴(yán)重，若未及時治療，會嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。相關(guān)研究表明缺血性腦血管疾病發(fā)生與血栓形成、血脂水平紊亂、血液黏稠度較高密切相關(guān)，動脈粥樣硬化為主要誘因，多種因素刺激動脈粥樣硬化斑塊脫落造成腦血管阻塞，從而降低其腦部組織血流灌注，致使腦細(xì)胞缺氧產(chǎn)生不可逆損傷；超氧化物歧化酶（SOD）、同型半胱氨酸（Hcy）、血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等因子可降低動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，促使其脫落，增加缺血性腦血管疾病風(fēng)險[2]。因此，降低血脂水平及血液黏稠度、預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成及脫落、改善相關(guān)因子水平已成為治療缺血性腦血管疾病主要研究方向。阿托伐他汀鈣為臨床常用降脂藥，可有效改善血脂水平，預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成，但常規(guī)劑量無法在短期內(nèi)明顯改善患者癥狀；丁苯酞軟膠囊是新型恢復(fù)腦供血藥物，可提高腦組織血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能發(fā)育[3]。本研究選取我院102 例缺血性腦血管疾病患者，旨在探究高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對其治療效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年6 月到2020 年6 月102 例缺血性腦血管疾病患者，根據(jù)用藥劑量不同分為觀察組、對照組，每組51 例。觀察組男29 例，女22 例，年齡42～78 歲，平均年齡57.47±6.59歲；病程1～3 h，平均病程1.64±0.38 h；對照組男27 例，女24 例，年齡41～77 歲，平均年齡58.03±6.12 歲；病程1～4h，平均病程（1.68±0.42 h；本研究符合我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，且兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)我院確診的缺血性腦血管疾病患者；發(fā)病至就診時間≤5 h；治療前2 個月未使用過他汀類降脂藥；治療前未接受過手術(shù)治療及非藥物性治療；知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者；嚴(yán)重感染及臟器功能受損者；認(rèn)知功能障礙者；對本次研究所使用藥物禁忌者。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行抗血小板聚集、控制血糖及穩(wěn)定電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。兩組均治療2 周。

1.2.1 對照組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣（產(chǎn)地：遼寧鑫善源藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H20213067，規(guī)格：每片10 mg）口服，每次10 mg，每天1 次；丁苯酞軟膠囊（產(chǎn)地：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H20050299，規(guī)格：每粒0.1 g）口服，每次0.2 g，每天3 次。

1.2.2 觀察組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予高劑量阿托伐他汀鈣，即每次20 mg，每天1 次；丁苯酞軟膠囊用法劑量同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果。

治療后患者臨床癥狀基本消失，日常生活可自理，NⅠHSS 評分下降＞90%為痊愈；治療后患者臨床癥狀改善情況顯著，日常生活部分可自理，四肢肌力提高＞2 級，NⅠHSS 評分下降60%～90%為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?（痊愈＋有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 治療前后血脂水平

分別于治療前后抽取禁食時長＞12h 患者靜脈血，應(yīng)用日立7600 全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDLC）、高密度脂蛋白（HDL-C）。

1.3.3 治療前后病情相關(guān)指標(biāo)

分別于治療前后抽取禁食時長＞12h 患者靜脈血，于抗凝管中靜置30min 后4000r/min，離心10min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測超氧化物歧化酶（SOD），采用日立7600 全自動生化分析儀檢測同型半胱氨酸（Hcy）、血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。

1.3.4 治療前后日常生活能力評分和神經(jīng)功能缺損評分

Barthel 評分標(biāo)準(zhǔn)：從吃飯、行動、如廁、穿衣等方面評估患者生活質(zhì)量，分值0～100 分，0～20 分表示日常生活需要完全依賴他人；20～40 分表示大部分生活需要依賴他人；40～60 分表示小部分生活需要依賴他人；60～100 分表示生活基本可自理。

NⅠHSS 評分標(biāo)準(zhǔn)：分值1～42 分，21～42 分為重度、16～20 分為中重度、5～15 分為中度、2～4 分為輕度、0～1 分為正常或近乎正常。

1.3.5 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

記錄兩組本研究藥物所能引起的轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、皮疹等不良情況，并記錄缺血性腦血管疾病所造成患者病死例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果

治療后，觀察組總有效率90.20%明顯高于對照組60.78%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 治療總有效率比較（n（%），n=51）

2.2 治療前后血脂水平

治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平無差異（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDLC 水平均降低，且觀察組低于對照組，兩組HDLC 水平升高，且觀察組高于對照組 （P＜0.05），詳見表2。

表2 治療前后血脂水平比較（±SD，n=51，mmol?L-1）

表2 治療前后血脂水平比較（±SD，n=51，mmol?L-1）

注：與對照組相比，*P<0.05，與同組治療前相比，aP<0.05。

時間 組別 TC TG LDL-C HDL-C治療前 對照組 4.69±0.48 1.38±0.33 3.13±0.29 1.05±0.20觀察組 4.81±0.52 1.46±0.35 3.24±0.33 1.03±0.18治療后 對照組 4.03±0.47a 1.26±0.28a 2.47±0.32a 1.18±0.21a觀察組 3.54±0.36*a 1.11±0.21*a 2.01±0.28*a 1.36±0.28*a

2.3 病情相關(guān)指標(biāo)水平

治療前，兩組SOD、Hcy、hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Hcy、hs-CRP、MMP-9 水平均降低，觀察組低于對照組，兩組SOD 水平升高，且觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后病情相關(guān)指標(biāo)比較（±SD，n=51）

表3 治療前后病情相關(guān)指標(biāo)比較（±SD，n=51）

注：與對照組相比，*P<0.05，與同組治療前相比，aP<0.05。

時間 組別 SOD（U ?L-1） Hcy（μmol ?L-1） hs-CRP（mg ?L-1） MMP-9（μg ?L-1）治療前 對照組 203.17±59.37 18.69±6.31 6.44±1.75 694.28±195.47觀察組 196.88±61.54 19.18±6.19 6.58±1.77 689.94±191.28治療后 對照組 287.66±72.03a 13.47±5.02a 4.08±1.24a 482.52±124.29a觀察組 396.49±93.58*a 9.28±2.46*a 3.14±1.02*a 310.85±72.11*a

2.4 Barthel、NⅠHSS 評分

治療前，兩組Barthel、NⅠHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組Barthel 評分明顯高于對照組，NⅠHSS 評分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 治療前后Barthel、NIHSS 評分比較（±SD，n=51，分）

表4 治療前后Barthel、NIHSS 評分比較（±SD，n=51，分）

注：與對照組相比，*P<0.05，與同組治療前相比，aP<0.05。

組別 Barthel NIHSS治療前 治療后 治療前 治療后對照組 34.34±5.78 68.47±7.68a 11.09±1.74 5.77±1.29a觀察組 35.48±5.63 80.54±10.26*a 11.27±1.86 3.16±0.98*a

2.5 不良反應(yīng)情況

治療后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n（%），n=51）

3 討論

缺血性腦血管疾病發(fā)病率逐年上升，常伴隨高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等共同發(fā)病[4]。研究表明動脈粥樣硬化是缺血性腦血管疾病主要誘因，由血管平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及脂質(zhì)等形成的動脈粥樣硬化斑塊堵塞于血管，使腦組織缺少血流灌注而壞死，形成不可逆損傷；此外，一些炎性因子還可損傷血管內(nèi)皮功能，使血小板聚集形成血栓，誘發(fā)缺血性腦血管疾病[5-6]。

阿托伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，其水解產(chǎn)物可減緩肝臟合成膽固醇，增加LDL-C 受體數(shù)目，從而減少血液中膽固醇含量，加速LDL-C 分解，達(dá)到調(diào)節(jié)血脂目的；阿托伐他汀鈣還可直接作用于血管平滑肌，使血管平滑肌舒張，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，確保腦供血充足[7-8]。已證實他汀類藥物對于缺血性腦血管疾病治療效果安全有效，但常規(guī)劑量無法在短期內(nèi)明顯改善患者癥狀[9]。丁苯酞軟膠囊為抗腦缺血藥物，可改善缺血部位微循環(huán)，增加其血流灌注量，促使神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)；還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成，縮小損傷范圍；亦可增加前列腺素分泌，抑制血小板聚集，減緩血栓形成，同時可通過消除自由基而減輕炎癥反應(yīng)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組，且觀察組TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平及Barthel、NⅠHSS 評分改善情況均優(yōu)于對照組，提示高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對缺血性腦血管疾病患者治療效果更佳，可明顯改善患者血脂水平，降低神經(jīng)功能損缺，提高患者日常生活能力。

SOD、Hcy、hs-CRP、MMP-9 水平與患者腦供血密切相關(guān)。SOD 為抗氧化酶，由體內(nèi)物質(zhì)降解產(chǎn)生，可對有害自由基進(jìn)行清除，含量較低容易造成血管炎癥而形成血栓，Hcy 可通過損傷血管內(nèi)皮而促進(jìn)血小板凝集，從而形成血栓[11]。hs-CRP 水平與AS 斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，hs-CRP 水平越低，AS 斑塊越容易被清除，MMP-9 可促進(jìn)AS 斑塊脫落，會增加血栓風(fēng)險[12]。本研究展示，治療后，觀察組Hcy、hs-CRP、MMP-9 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組，提示高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可明顯改善缺血性腦血管疾病患者炎性因子水平，抑制血栓形成。同時本研究還顯示高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊不增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦血管疾病患者效果更佳，可明顯改善患者血脂及炎性因子水平，抑制血栓形成，同時可改善患者神經(jīng)功能缺損情況，提高患者日常生活能力，且不增加不良反應(yīng)。