玻璃體腔注射雷珠單抗輔助治療黃斑水腫的臨床觀察

王偉鵬 莊靖玲

（南通市中醫(yī)院眼科，江蘇 南通 226001）

黃斑水腫（Macular edema，ME）是指患者的眼底視網(wǎng)膜對(duì)光線最敏感部位黃斑區(qū)出現(xiàn)液體滲入或是炎性反應(yīng)，形成水腫，從而致其視力明顯降低的一種眼部病變。ME 是導(dǎo)致患者視力降低的重要因素之一[1]。臨床許多眼部疾病在黃斑區(qū)均可表現(xiàn)為ME，如：視網(wǎng)膜血管炎、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、老年性黃斑病變、假性黃斑囊樣水腫等；其他疾病或治療過(guò)程也可誘導(dǎo)ME 的產(chǎn)生，如：手術(shù)并發(fā)癥、使用地匹福林、腎上腺素等局部滴眼劑（尤其是白內(nèi)障術(shù)后患者）或是高血壓、眼內(nèi)腫瘤、結(jié)締組織病等[2]。而ME 又可引起患者更多眼部疾病，比如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等，不僅明顯影響到患者的中心視力水平，亦可對(duì)其生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，因此需在病情早期給予其積極治療[3]。激光治療能使脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜的氧擴(kuò)散量增加，減少滲液在黃斑區(qū)聚集，因此是治療ME 較為有效的方法。但激光治療可能會(huì)引起脈絡(luò)膜循環(huán)障礙、視野缺損、黃斑光敏感度下降等副作用，因此急需尋找更為有效安全的治療方法[4]。雷珠單抗是一種新型抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，可通過(guò)拮抗 VEGF而降低血管滲透性，從而促進(jìn) ME 消退，提高視力[5]。本研究旨在研究玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療ME 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2018 年1 月至2021 年1 月于我院治療的80 例ME 患者病例資料作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40 例。對(duì)照組采用常規(guī)激光光凝治療，觀察組采用術(shù)前7 d 雷珠單抗注射玻璃體腔輔助常規(guī)激光光凝治療。對(duì)照組患者男25 例，女15 例；年齡43～76 歲，平均58.31±3.79歲：其中因視網(wǎng)膜靜脈阻塞致病15 例，因濕性年齡相關(guān)性黃斑變性致病12 例，因糖尿病性視網(wǎng)膜病變致病9 例，因特發(fā)性息肉樣脈絡(luò)膜血管病變致病2 例，因中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變致病2 例。觀察組患者男22 例，女18 例；年齡44～76 歲，平均58.26±3.50 歲；其中因視網(wǎng)膜靜脈阻塞致病13 例，因濕性年齡相關(guān)性黃斑變性致病13 例，因糖尿病性視網(wǎng)膜病變致病7 例，因特發(fā)性息肉樣脈絡(luò)膜血管病變致病4 例，因中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變致病3 例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究醫(yī)院經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：通中院[2019]字003）

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ME 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；單側(cè)眼ME 病變；對(duì)本研究所用治療方法耐受性較好，可按要求完成治療；經(jīng)我院專業(yè)人員講解，患者對(duì)本研究了解并自愿參與，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于特殊生理時(shí)期的女性，包括哺乳期、產(chǎn)褥期、妊娠期等；合并眼科其他疾病者，包括玻璃體積血、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)病變等；合并惡性腫瘤或是精神系統(tǒng)疾病者；重要器官功能不全者。

1.2 方法

對(duì)照組患者在術(shù)前連續(xù)三天以左氧氟沙星滴眼液（規(guī)格：5 mL:24.4 mg，參天制藥株式會(huì)社能登工廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100046）滴雙眼，Qid?；颊咝g(shù)眼于術(shù)前2 次滴入復(fù)方托吡卡胺滴眼液（規(guī)格：10 mL［托吡卡胺50mg 和鹽酸去氧腎上腺素50 mg］，參天制藥株式會(huì)社，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20180051）散瞳，并以鹽酸奧布卡因滴眼液(規(guī)格：20 mL:80 mg，參天制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100128）滴眼行表面麻醉?；颊咂脚P后，鋪巾常規(guī)消毒，以開瞼器開瞼，并以碘伏溶液消毒其結(jié)膜囊、結(jié)膜行，避免接觸其角膜，1 min 后以生理鹽水沖洗結(jié)膜囊、結(jié)膜行，使用532 nm 波長(zhǎng)的LUMENⅠS 激光機(jī)（美國(guó)科醫(yī)人醫(yī)療激光公司），以1 個(gè)光斑直徑作為間隔，進(jìn)行激光光凝治療。術(shù)后連續(xù)3 天以典必殊滴眼液（規(guī)格：5 mL［妥布霉素15mg 和地塞米松5 mg］，杭州國(guó)光藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073641）滴眼，Qid。

觀察組患者在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上在術(shù)前7 d 增加對(duì)玻璃體腔注射雷珠單抗注射液（規(guī)格：10 mg·mL-1，瑞士 Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)：S20170003）0.05 mL。使用專用濾過(guò)取液針（18G 鈍頭）抽取雷珠單抗注射液后，將注射針頭換為30G，在患者顳下方角鞏膜緣后3.5mm（人工晶體眼及無(wú)晶體眼）或顳下方角鞏膜緣后4.0mm（有晶體眼）處，以垂直方向于鞏膜面對(duì)準(zhǔn)眼球中心進(jìn)針，針頭位置確定后緩慢向其玻璃體腔推注雷珠單抗注射液，針頭拔出后使用濕棉簽行3 分鐘的創(chuàng)口按壓，眼壓指測(cè)正常后為其滴眼，行術(shù)眼包扎。

比較兩組患者治療的不良反應(yīng)和治療總有效率；比較兩組患者治療前、治療3 0d 后、治療60 d 后、治療90 d 后的眼壓、黃斑中心凹厚度（Macular thickness，MT）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（Central Macular Thickness，CMT）以及最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）；比較兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性、患者生活質(zhì)量、和心理狀況評(píng)分。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 眼相關(guān)指標(biāo)

治療前、治療30 d 后、治療60 d 后、治療90 d 后，分別使用壓平式眼壓計(jì)測(cè)量患者眼壓、使用光學(xué)相干斷層掃描儀測(cè)量MT 和CMT、使用綜合驗(yàn)光儀測(cè)量BCVA。

1.3.2 不良反應(yīng)

比較患者治療后的不良反應(yīng)，包括一過(guò)性眼壓升高、一過(guò)性玻璃體混濁、眼痛，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.3 治療總有效率

治療總有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：患者治療后黃斑區(qū)不再出現(xiàn)異常，無(wú)水腫現(xiàn)象；有效：患者治療后黃斑區(qū)滲出、水腫等情況有明顯好轉(zhuǎn)，但未完全恢復(fù)至正常水平；無(wú)效：與上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符。治療總有效率不包含無(wú)效例數(shù)。

1.3.4 光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性

光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性通過(guò)觀察患者的光學(xué)相干層析(Optical Coherence Tomography,OCT)灰度圖，以確定經(jīng)中心水平掃描線上、中心500μm 范圍內(nèi)光感受器層反射光帶完整性。反射光帶部分缺失或完全缺失：(-)；反射光帶完整無(wú)缺：(+) 。

1.3.5 患者生活質(zhì)量

生活質(zhì)量使用生存質(zhì)量量表(Generic Quality of Life Ⅰnventory-74,GQOL-74)對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值0～100 分，評(píng)分越高，患者生活質(zhì)量越高。

1.3.6 心理狀況評(píng)分

心理狀況評(píng)分使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，HAMA 分值0～56 分，HAMD 分值0～64分，評(píng)分越高，患者心理狀況越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的眼壓、CMT、MT、BCVA 比較

與治療前相比，各組不同治療時(shí)間段的MT、CMT 均明顯降低，BCVA 均明顯增加（P＜0.05），其中觀察組MT、CMT 較對(duì)照組更低，BCVA 較對(duì)照組更高（P＜0.05），兩組眼壓無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見(jiàn)表1 和表2。

表1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的BCVA 和眼壓比較（±SD，n=40）

表1 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的BCVA 和眼壓比較（±SD，n=40）

分組 BCVA（LogMAR） 眼壓（mmHg）治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后 治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后對(duì)照組 0.18±0.03 0.21±0.01* 0.26±0.02* 0.29±0.02* 15.20±0.18 15.86±0.20 16.24±0.39 15.92±0.26觀察組 0.18±0.02 0.32±0.02*# 0.35±0.03*# 0.39±0.02*# 15.20±0.24 15.75±0.31 16.15±0.45 15.89±0.24

表2 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的CMT 和MT 比較（±SD，n=40）

表2 兩組患者治療前、治療30d 后、治療60d 后、治療90d 后的CMT 和MT 比較（±SD，n=40）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

分組 CMT（μm） MT（μm）治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后 治療前 治療30d 后 治療60d 后 治療90d 后對(duì)照組 466.43±68.90 401.25±57.44* 426.45±49.64* 367.38±43.05* 561.74±69.44 398.26±58.28* 320.18±54.14* 286.08±47.04*觀察組 466.15±68.92 389.45±48.64*# 310.82±37.91*# 255.60±30.07*# 561.83±69.46 319.50±59.17*# 259.26±48.11*# 208.06±36.43*#

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患者治療后發(fā)生一過(guò)性眼壓升高1 例、一過(guò)性玻璃體混濁1 例、眼痛1 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；觀察組患者治療后發(fā)生一過(guò)性眼壓升高1 例、眼痛1 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療總有效率比較

對(duì)照組患者治療后顯效12 例、有效22 例、無(wú)效6 例，治療總有效率為85.0%；觀察組患者治療后顯效23 例、有效16 例、無(wú)效1 例，治療總有效率為97.5%（共39 例）。觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性比較

治療前兩組光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療90d 后，觀察組完整性明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、治療90d 后的光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性比較（例（%），n=40）

2.5 兩組患者治療前、治療90d 后的生活質(zhì)量比較

治療前，對(duì)照組生活質(zhì)量評(píng)分為72.56±3.14分，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分為72.61±3.20 分，兩組評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療90d 后，生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)照組81.35±3.37 分，觀察組88.15±4.74分，對(duì)照組評(píng)分明顯低于觀察組（P＜0.05）。

2.6 兩組患者治療前、治療90d 后的心理狀況評(píng)分比較

治療前，對(duì)照組HAMA 評(píng)分為42.58±3.17 分、HAMD 評(píng)分為44.59±3.85 分，觀察組HAMA 評(píng)分為42.62±3.14 分、HAMD 評(píng)分為44.51±3.79 分，兩組HAMA 評(píng)分和HAMD 評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療90d 后，觀察組HAMA 評(píng)分14.47±2.45 分、HAMD 評(píng)分15.38±2.27 分，對(duì)照組HAMA 評(píng)分20.77±3.95 分、HAMD 評(píng)分21.48±3.84 分；觀察組HAMA 評(píng)分和HAMD 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

ME 是臨床眼科的常見(jiàn)疾病之一，可使患者視力明顯降低，該疾病多由于患者黃斑區(qū)液體滲入或發(fā)生炎性反應(yīng)所致，對(duì)患者影響較大，需積極給予對(duì)癥治療[6]。通常臨床為此類患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)積極為其行原發(fā)疾病治療。若患者為眼內(nèi)炎癥所致的ME，需積極為其應(yīng)用抗炎藥物，比如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎等，可采用腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[7]。

以往臨床治療ME 常采取微脈沖激光等方式治療，該方法雖然可使患者的ME 癥狀改善，卻無(wú)法將其視力提高，因此需積極尋找其他方式為患者行更有效的治療。近年來(lái)，臨床有多項(xiàng)研究均指出，患者機(jī)體內(nèi)的VEGF、前列腺素等內(nèi)源性細(xì)胞因子釋放與其視網(wǎng)膜屏障功能的破壞密切相關(guān)，其中VEGF-A 可使其血管通透性增加，并對(duì)其血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖起到促進(jìn)作用，從而導(dǎo)致ME，因此現(xiàn)階段臨床治療該疾病的新型靶向藥物之一為VEGF 抑制劑，該類藥物可通過(guò)拮抗作用對(duì)患者的新生血管生成產(chǎn)生抑制，并將其血管通透性降低，起到改善ME 的效果[8]。

臨床常用的抗VEGF 藥物之一為雷珠單抗。雷珠單抗是單克隆抗體片段的一種，其與貝伐單抗可從相同親本鼠抗體獲得。該藥物僅有較小的分子量，在穿透患者視網(wǎng)膜方面可發(fā)揮較好的作用，同時(shí)通過(guò)對(duì)其新生血管形成、血管滲漏起到阻礙達(dá)到抑制ME 的目的[9]。有學(xué)者在相關(guān)研究中為ME 患者行玻璃體腔注射雷珠單抗7d、30d后，患者的病情癥狀得到了明顯緩解[10]。另有學(xué)者為糖尿病所致ME 患者應(yīng)用激光聯(lián)合雷珠單抗治療后，其眼視力得到了明顯改善[11]。本次我院在各種因素所致ME 患者中應(yīng)用了雷珠單抗玻璃體腔注射輔助常規(guī)治療，結(jié)果明顯降低了的CMT、MT 指標(biāo)，患者BCVA 指標(biāo)以及治療總有效率亦得到了大幅提升，光感受器內(nèi)外節(jié)交界完整性、生活質(zhì)量、心理狀況均有明顯改善，且未增加其術(shù)后發(fā)生眼痛、一過(guò)性眼壓升高等不良反應(yīng)，提示該方法可行性與安全性均較高，治療效果較好。綜上，ME 患者在接受激光治療前增加玻璃體腔注射雷珠單抗輔助，可有效提高治療效果，安全性高，建議在臨床廣泛應(yīng)用并推廣。