芪歸益腎湯治療應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者急性腎損傷的臨床研究

吳玲艷　米雖才　許正錦　賀斐　蘇雨田　周燕妮

[關(guān)鍵詞] 芪歸益腎湯;腫瘤免疫治療;急性腎損傷;ICPIs相關(guān)腎毒性

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0124-05

Clinical study of Qigui Yishen Decoction in treating acute kidney injury of tumor patients after application of PD-1/PD-L1 inhibitor

WU Lingyan1? ?MI Suicai2? ?XU Zhengjin1? ?HE Fei1? ?SU Yutian1? ?ZHOU Yanni1

1.Department of Nephrology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen? ?361009， China; 2.Department of Oncology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen? ?361009， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect of Qigui Yishen Decoction in the treatment of patients with acute kidney injury caused by malignant tumors with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Methods A total of 48 tumor patients with acute kidney injury who were treated with ICIs in the oncology department of our hospital from March 2019 to December 2020 were enrolled. The renal function indexes （BUN， Scr， and eGFR） were measured before treatment， after two weeks and four weeks of treatment. The clinical symptoms of the two groups were calculated and compared. The grade of nephrotoxicity and the impact on the original ICPIs treatment plan were objectively evaluated. Results After treatment， the renal function of the two groups was improved， the clinical symptoms and the renal toxicity of the patients were significantly improved （P<0.05）. The total effective rate of the clinical efficacy evaluation of the treatment group was higher （P<0.05）. After four weeks of treatment， the number of people recovering renal function in the treatment group was significantly higher than that in the control group （Z=2.076， P<0.05）. The further evaluation indicated that the original ICIs use rate in the treatment group was 83.33%， suggesting that traditional Chinese medicine treatment increased the continuity of the anti-tumor treatment plan of patients compared with glucocorticoid treatment （P<0.01）. Conclusion Qigui Yishen Decoction has a significant effect on improving patients with acute kidney injury after tumor immunotherapy. It can significantly improve the renal function of patients and reduce ICIs-related nephrotoxicity.

[Key words] Qigui Yishen Decoction; Tumor immunotherapy; Acute kidney injury; ICPIs-related nephrotoxicity

近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的腫瘤免疫治療逐漸廣泛的應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，給惡性腫瘤治療開拓新的治療方式，帶來巨大變革。其中，以帕博利珠單抗、信迪利單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗等為代表的程序性死亡受體1（Programmed Death 1，PD-1）/程序性死亡受體-配體1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）抑制劑使肺癌、肝癌、胃癌等癌種的治療格局發(fā)生顯著改變，其治療地位已從二線治療轉(zhuǎn)向一線治療，顯著的延長了患者的生存時間，成為腫瘤患者的新希望[1-2]。

為了提高抗腫瘤效果，ICIs或單藥多周期應(yīng)用、或與放化療聯(lián)合應(yīng)用、或雙ICIs應(yīng)用等，由此也不可避免的出現(xiàn)了藥物導(dǎo)致免疫和非免疫相關(guān)腎毒性，主要表現(xiàn)為急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）、急性間質(zhì)性腎炎（Acute interstitial nephritis，AIN）、腎小球疾病等多種形式，成為腫瘤腎臟病學(xué)的重要組成部分[3]。目前針對此類患者的腎功能損害，臨床上主要以停止用藥、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療、血液透析治療等為主要治療手段[4]。

在中醫(yī)學(xué)上，此類藥物相關(guān)腎損傷常屬于“溺毒”“腎風(fēng)”“關(guān)格”“虛勞”“水腫”和“癃閉”等疾病的范疇，是以“瘀”“濕”“毒”“虛”為主要的病機特點的疾病，治當(dāng)以補氣養(yǎng)血，溫腎健脾，化濁解毒祛瘀為法[5]。本研究探討具有該功效的芪歸益腎湯治療應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者急性腎損傷方面的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料

2019年03月到2020年12月廈門市中醫(yī)院腫瘤科收治的應(yīng)用ICIs治療非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）并發(fā)急性腎損傷的患者，共48例，利用隨機數(shù)字表分為治療組和對照組各24例。記錄患者的體力狀態(tài)依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cancer collaboration，ECOG）評分、性別、年齡等，并評估腎功能受損情況等。兩組患者的年齡集中于46～73歲之間，出現(xiàn)AKI的時間大多在應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑用藥后3～10個月發(fā)生。比較兩組患者的平均年齡、ICIs用藥情況、ECOG 評分等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese society of Clinical Oncology，CSCO）指南中ICIs 相關(guān)急性腎臟損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[6];（2）中醫(yī)辨證符合氣血虧虛證，兼瘀、濕、濁、毒的患者[7];（3）自愿入組并服從安排的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重的感染、化療后嚴(yán)重肝腎心肺功能損害、骨髓抑制、凝血功能障礙等并發(fā)癥的患者;（2）急需進行血液透析的患者;（3）不能配合完成研究的患者。

1.3治療方法

兩組患者都需給予常規(guī)西醫(yī)對癥治療[8]。對照組：給予上述的常規(guī)治療，根據(jù) CSCO 指南ICIs 相關(guān)腎臟毒性分級[6]，G1給予密切觀察，明確原因;G2級暫停ICIs，或0.5～1 mg/（kg·d）潑尼松/甲基潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素治療;如G3-4級，需永久停止ICIs治療，并調(diào)整潑尼松/甲基潑尼松龍用量至1～2 mg/（kg·d），用藥至癥狀改善至≤1級后，在 4～6 周內(nèi)逐漸減量糖皮質(zhì)激素。治療組：口服芪歸益腎湯[黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，丹參15 g，土茯苓30 g，白術(shù)15 g，水蛭3 g，白芍12 g，杜仲10 g，黨參15g，酒大黃8 g，仙靈脾15 g，枸杞15 g，車前子（包）10 g]，日一劑，水煎，分早晚餐后溫服，治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）分別于治療前、治療2周后、及治療4周后檢測患者的腎功能指標(biāo)：尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）和腎小球濾過率（eGFR），評估患者腎功能的改善情況。（2）計算并對比兩組患者治療前后的臨床療效評定，分為顯效（癥狀和體征明顯改善，BUN和Scr降低≥10%）、有效（癥狀和體征減輕，BUN和Scr降低<10%）和無效（癥狀和體征未改善或加重，BUN和Scr升高）三個等級，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。（3）按照CSCO指南對比觀察兩組患者在治療后第2周、第4周的腎毒性分級并指導(dǎo)患者抗腫瘤治療方案選擇?；颊吣I毒性分為G1～4，G0級為腎功能已恢復(fù)，當(dāng)患者腎毒性≤G1，可繼續(xù)ICIs抗腫瘤治療[6]。原ICIs使用率為繼續(xù)原ICIs用藥患者例數(shù)（即G0、G1人數(shù)之和）與總例數(shù)的比值×100%，對比原ICIs使用率以評估兩組治療對原發(fā)腫瘤治療策略的影響。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗;多組間比較采用方差分析F檢驗;等級資料采用軼和檢驗及Ridit分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)水平比較

檢測治療前兩組患者的腎功能指標(biāo)BUN、Scr和eGFR的水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療2周后，兩組患者的腎功能指標(biāo)的水平較治療前均有明顯改善（P<0.05），且對比治療組和對照組患者BUN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明兩組患者BUN下降情況相似;但治療組患者的、Scr和eGFR腎功能改善情優(yōu)好于對照組（P<0.01）。經(jīng)治療4周后，兩組患者的腎功能指標(biāo)的水平較治療前均顯著性改善（P<0.01），再次對比治療組和對照組患者情況，顯示治療組患者BUN、Scr較對照組更低，eGFR更高（P<0.05），說明治療組患者的腎功能改善隨著治療時間延長，療效優(yōu)于對照組。見表2。

2.2兩組患者治療前后的臨床癥狀療效評定

治療4周后，對照組和治療組患者皆為顯效和有效的患者。治療組的患者總有效率為91.67%，顯著高于對照組（χ2=6.187，P<0.05），說明治療組對臨床癥狀的改善更佳。見表3。

2.3 兩組患者治療前后腎毒性分級情況及原ICIs使用情況

按照CSCO指南，對比治療前治療組及對照組患者的腎毒性分級情況，顯示均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，兩組中腎損傷的人數(shù)均較治療前顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），說明治療后兩組患者的腎臟毒性明顯減輕。經(jīng)治療4周后，治療組G0人數(shù)顯著的高于對照組，說明治療組腎功能恢復(fù)人數(shù)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），進一步評估治療后患者原ICIs使用率提示治療組顯著高于對照組，說明治療組有更多的患者腎毒性得到緩解，可繼續(xù)使用原ICIs進行抗腫瘤治療，增加了患者抗腫瘤治療用藥的延續(xù)性，提升了腫瘤治療的希望，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.752，P<0.01）。見表4。

3 討論

近年來，ICIs的發(fā)展對多種惡性腫瘤的治療有良好療效，其藥理機制為通過恢復(fù)并增強效應(yīng) T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的特異性識別和殺傷功能[9]。此類藥物中，PD-1/PD-L1抑制劑是其中應(yīng)用最廣泛的一類，通過與 T細(xì)胞表達(dá)的PD-1結(jié)合，抑制其與PD-L1及PD-L2的相互作用，從而使T細(xì)胞的抗腫瘤活性再次激活而殺傷腫瘤[10]。近年來，以帕博利珠單抗、信迪利單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗等為代表的PD-1//PD-L1抑制劑使眾多常見惡性腫瘤的治療格局發(fā)生顯著改變，尤其是國產(chǎn)的信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等藥物，以其確切的臨床療效、較低的價格、良好的獲得性，迅速的成為臨床多種癌種的治療用藥，廣泛的使用在肺癌、晚期肝細(xì)胞癌、食管癌、膽道癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等患者的治療中，為惡性腫瘤患者帶來更好的臨床獲益。然而另一方面，腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展常與免疫系統(tǒng)有密切關(guān)系，所以，從理論上來說PD-1抗體亦有引起腎臟損傷發(fā)生的可能，進而導(dǎo)致免疫和非免疫相關(guān)腎毒性。另外，臨床中為了提高抗腫瘤效果，ICIs或單藥多周期治療、或與放化療聯(lián)合應(yīng)用、或雙ICIs應(yīng)用等，這極大的導(dǎo)致了相關(guān)腎毒性的發(fā)生[11]。因此，ICIs治療期間密切監(jiān)測腎功能以及對腎臟損傷的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對結(jié)局至關(guān)重要[12]。

從疾病發(fā)生機制上來看，ICPIs發(fā)生腎毒性的主要原因是非特異性刺激T細(xì)胞持續(xù)活化，活化的 T 細(xì)胞不能區(qū)分腫瘤組織與正常組織，導(dǎo)致對自身組織包括腎臟的損傷，傷害正常腎小管間質(zhì)，表現(xiàn)為AKI和/或 AIN[13]。其次，ICPIs 解除了免疫檢查點對藥物特異性效應(yīng)T 細(xì)胞的抑制作用[14-15]，使其在暴露于腎毒性藥物如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和抗生素等，誘發(fā)AIN[16-17]。從病理特征看，AIN最為常見，均以腎間質(zhì) T 細(xì)胞浸潤為主，有時可見漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[18-19]。臨床中，PD-1 抑制劑治療的患者則更多在用藥后3 ～10個月發(fā)生AKI?；颊咭猿霈F(xiàn)血清肌酐升高（100.00%）和膿尿（68.00%）為主要臨床表現(xiàn)，此外部分患者還伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（21%）、血尿（16%）等[20-21]。目前針對此類患者的腎功能損害，臨床上主要以停止用藥，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療為主要治療手段，但效果仍不理想[4]。且由此造成腫瘤治療中斷，方案更換，腫瘤免疫治療療效受到影響，甚至腫瘤疾病進展等問題，嚴(yán)重影響了患者的藥物治療、生存質(zhì)量甚至生命。

中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)免疫功能、改善腎臟代謝等方面，療效顯著確切，因此利用中藥干預(yù)可以改善腎功能，并可阻止疾病的發(fā)展，甚至可逆轉(zhuǎn)腎功能的病理損傷[22]。本研究根據(jù)本科室常用的且經(jīng)過臨床經(jīng)驗驗證的療效確切的自擬方劑。過往研究證明，芪歸益腎湯對氣血虧虛，兼瘀、濕、濁、毒型的腎功能不全的患者的改善作用療效顯著，可以明顯的改善患者的腎功能和微炎指標(biāo)[8]。方中黃芪、當(dāng)歸補氣養(yǎng)血，黃芪、白術(shù)、黨參可健脾益氣，枸杞、白芍養(yǎng)血和陰，仙靈脾、杜仲、枸杞補腎益精;丹參、水蛭、酒大黃活血化瘀;車前子和土茯苓可利濕去濁解毒。上述諸藥合用可同時達(dá)到補氣養(yǎng)血，益腎健脾和化濁解毒祛瘀的功效。本研究利用芪歸益腎湯對腫瘤患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療后致急性腎損傷療效顯著，可以明顯降低ICIs 相關(guān)腎毒性患者的BUN、Scr水平，提高患者腎小球濾過率，顯著的改善患者腎功能水平。繼續(xù)分析發(fā)現(xiàn)治療4周后較治療后第2周，隨著治療的時間延長，芪歸益腎湯對患者的腎功能改善效果優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，這可能與前兩周患者機體的免疫炎癥反應(yīng)較為劇烈，芪歸益腎湯和糖皮質(zhì)激素對免疫炎癥反應(yīng)的抑制作用基本相似，而4周后，芪歸益腎湯較糖皮質(zhì)激素相比能更好的改善患者體質(zhì)狀態(tài)，不會有糖皮質(zhì)激素引起的水電解質(zhì)代謝紊亂的副作用的機制相關(guān)，可以對機體炎性因子、電解質(zhì)狀態(tài)等進一步研究。其次，評價患者臨床癥狀療效情況，芪歸益腎湯療效優(yōu)于甲潑龍/甲基潑尼松龍及內(nèi)科對癥治療，可顯著改善患者癥狀與體征，提高患者生活質(zhì)量。再者，對患者應(yīng)用ICIs后腎毒性進行分層梳理，芪歸益腎湯同糖皮質(zhì)激素都可以明顯減輕ICIs 相關(guān)的腎臟毒性。治療4周后，芪歸益腎湯治療組的腎功能恢復(fù)人數(shù)及腎毒性緩解人數(shù)顯著高于糖皮質(zhì)激素治療組，并使患者原ICIs抗腫瘤治療方案得以繼續(xù)。另外，使用芪歸益腎湯治療能夠避免因應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致ICIs抗腫瘤療效下降，更有利于患者惡性腫瘤的治療。

總之，芪歸益腎湯可有效治療應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑后腫瘤患者并發(fā)的急性腎損傷，能夠較好的改善患者腎功能，臨床療效確切，顯著減輕ICIs 相關(guān)的腎臟毒性，避免因應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致ICIs抗腫瘤效果下降，保障患者的抗腫瘤治療方案持續(xù)，對于患者惡性腫瘤原發(fā)病的治療策略更加有利，值得進一步探索。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 易巧麗，郎夢真，王文哲，等.晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究進展[J].中國實用醫(yī)刊，2019，46（15）：119-122.

[2] Cyriac G，Gandhi L. Emerging biomarkers for immune checkpoint inhibition in lung cancer[J]. Semin Cancer Biol，2018，52（Pt2）： 269-277.

[3] 馬杰，王傳鵬，紀(jì)培麗，等.腫瘤免疫治療的腎臟毒性？[J].臨床內(nèi)科雜志，2020，37（3）：157-162.

[4] Brahmer JR，Lacchetti C，Schneider BJ，et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American society of clinical oncology clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol，2018，36 （17）：1714-1768.

[5] 楊群.淺析中醫(yī)對慢性腎功能衰竭的認(rèn)識[J]. 特別健康，2017（14）：220-221.

[6] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：69-70.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：233-237.

[8] 吳玲艷，米雖才，周燕妮，等.芪歸益腎湯治療慢性腎功能不全的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2020，12（9）：47-49.

[9] Postow MA，Callahan MK，Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. J Clin Oncol，2015， 33（17）：1974-1982.

[10] Shauang Z，Min Z，Wei W，et al.Preclinical Characterization of Sintilimab，a Fully Human Anti-P D-1 Therapeutic Monoclonal Antibody for Cancer[J].Antibody Therapeutics，2018，1（2）：65-73.

[11] Wanchoo R，Karam S，Uppal NN，et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors：a narrative review[J].Am J Nephrol，2017，45（2）：160-169.

[12] 范倩倩，張波，趙彬，等.免疫檢查點抑制劑的腎臟毒性研究進展？[J].中國藥物警戒，2019，16（10）：632-638+640.

[13] Perazella MA，Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity：what do we know and what should we do？[J].Kidney Int，2020，97（1）：62-74.

[14] Koda R，Watanabe H，Tsuchida M，et al. Immune checkpoint inhibitor（nivolumab） -associated kidney injury and the importance of recognizing concomitant medications known to cause acute tubulointerstitialnephritis：a case report[J]. BMC Nephrol，2018，19（1）：48.

[15] Cortazar FB，Kibbelaar ZA，Glezerman IG，et al.Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated AKI：A multi-center study[J].J Am Soc Nephrol，2020，31（2）：435-446.

[16] Lemoine M，Dilly B，Curie A，et al. Ipilimumab-induced renal granulo-matous arteritis：a case report[J].BMC Nephrol，2019，20（1）：366.

[17] Saito S，Kadota T，Gochi M，et al. Re-administration of pembrolizumab with prednisolone after pembrolizumab-induced nephrotic syndrome[J]. Eur J Cancer，2020，126：74-77.

[18] Glutsch V，Gran F，Weber J，et al. Response to combined ipilimumab and nivolumab after development of a nephrotic syndrome related to PD-1 monotherapy[J].J Immunother Cancer，2019，7（1）：181.

[19] Wanchoo R，Karam S，Uppal NN，et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors：a narrative review[J].Am J Nephrol，2017，45（2）：160-169.

[20] Cortazar FB，Marrone KA，Troxell ML，et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors[J]. Kidney Int，2016， 90（3）：638-647.

[21] Murakami N，Motwani S，Riella LV. Renal complications of immune checkpoint blockade[J]. Curr Probl Cancer，2017， 41（2）：100-110.

[22] Zhang YU，Zhou N，Wang H，et al. Effect of Shenkang granules on the progression of chronic renal failure in 5/6 nephrectomized rats[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2015，9（6）：2034.

（收稿日期：2021-04-09）