131I治療Graves病后甲狀腺功能及骨代謝水平的變化及相關(guān)性分析

文曉琴　高海波　黎心四　李鵬　楊憑飛　張西　歐陽良　張雅薇

[關(guān)鍵詞] 131I;Graves病;骨代謝;甲狀腺功能

[中圖分類號] R581.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0021-04

Changes and correlation analysis of thyroid function and bone metabolism after 131I treatment of Graves disease

WEN Xiaoqin1? ?GAO Haibo2? ?LI Xinsi1? ?LI Peng1? ?YANG Pingfei1? ?ZHANG Xi1? ? OUYANG Liang1? ?ZHANG Yawei2

1.Department of Nuclear Medicine， Pingxiang People′s Hospital in Jiangxi Province， Pingxiang? ?337000， China; 2.Department of Endocrinology， Pingxiang People′s Hospital in Jiangxi Province， Pingxiang? ?337000， China

[Abstract] Objective To observe and analyze the changes of thyroid function and bone metabolism related indexes in patients with Graves′ disease after 131I treatment， and to evaluate the efficacy of 131I in the treatment of Graves′ disease. Methods A total of 120 Graves patients who were treated with 131I in our hospital from June 2017 to January 2019 were retrospective enrolled as the treatment group. Another 60 normal physical examination center of our hospital during the same period were selected as the control group. The serum of the treatment group before treatment， 1， 3， 6， and 12 months after treatment and the control group were collected. Chemiluminescence method was used to detect changes in the expression levels of serum bone metabolism indexes （TP1NP， β-CrossLaps， N-MID， PTH， Ca2+） and various thyroid function indexes （FT3， FT4， TSH， TRAb）. Results Compared with the control group， the treatment group had significant differences in thyroid function indexes （FT3， FT4， TSH， TRAb） and bone metabolism indexes （TP1NP， β-CrossLaps， N-MID， PTH， Ca2+） before treatment （P<0.05， P<0.01）. Thyroid and bone metabolism index in the treatment group tended to be normal after 131I treatment for one year（P<0.01）. The results of multivariate correlation analysis showed that the thyroid function index was significantly related to the patients′ BMI， alcohol abuse， and bone metabolism index. Conclusion 131I treatment can effectively improve the thyroid function and bone metabolism in Graves patients. The changes in bone metabolism should be detected in time during treatment to reduce the risk of osteoporosis and fractures in patients with Graves disease.

[Key words] 131I; Graves disease; Bone metabolism; Thyroid function

Graves病，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，屬于臨床內(nèi)分泌類中的常見病和多發(fā)病，是一種器官特異性自身免疫性疾病，具有高代謝、彌漫性甲狀腺腫大和突眼三大特點(diǎn)，本病多見于女性，其發(fā)病率約為男性的5～10倍[1]。其主要病因多為甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌過多的甲狀腺激素，進(jìn)入血液循環(huán)從而導(dǎo)致甲狀腺毒癥，也是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的主要原因[2-3];血液中過多的甲狀腺激素可以導(dǎo)致骨代謝的紊亂，引起骨量丟失甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[1，4-5]，進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量，及時采取有效的措施加以治療干預(yù)至關(guān)重要[6]。目前，131I是治療Graves病的主要方法之一，被認(rèn)為是最成熟、最廣泛的典型治療方法[7]。大量文章報(bào)道131I治療Graves病患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)131I治療Graves病能縮短病程、安全有效、無明顯副作用[8-9]。然而131I治療對Graves病患者骨代謝的影響目前較少有文獻(xiàn)報(bào)道。本文擬觀察131I治療Graves病后血清中骨代謝指標(biāo)（TP1NP，β-CrossLaps，N-MID，PTH，Ca2+）含量及各甲狀腺功能指標(biāo)（FT3，F(xiàn)T4，TSH，TRAb），并與正常體檢者進(jìn)行對比，探討臨床131I對骨代謝異常的Graves病患者的治療意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年6月至2019年1月于我院治療的Graves病患者120例，所有患者均通過檢測甲狀腺相關(guān)指標(biāo)和影像學(xué)確診后，作為治療組。同時回顧性收集同期于我院體檢中心檢查的正常體檢者60例作為對照組。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療組患者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國甲狀腺疾病診治指南》中指定的標(biāo)準(zhǔn)[10];②患者對治療內(nèi)容知情并簽署治療知情同意書;③無其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心肝腎等重要臟器功能不全或惡性腫瘤患者;②妊娠、哺乳期婦女。

1.3 方法

治療組患者均予以131I治療，131I治療劑量=（每克甲狀腺組織劑量×甲狀腺質(zhì)量）/24 h攝碘率。收集患者治療前及治療后1、3、6、12個月外周靜脈血3 mL，離心3 min后取上清備檢。同時收集對照組外周靜脈血，離心后取上清備檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中甲狀腺功能指標(biāo)（FT3、FT4、TSH、TRAb）;全自動生化分析儀檢測血清骨代謝指標(biāo)（TP1NP、β-CrossLaps、N-MID、PTH、Ca2+）指標(biāo)變化。所有檢測均有我院檢驗(yàn)科完成，全自動生化分析儀為日立HICTHI-7080，化學(xué)發(fā)光分析儀為羅氏Cobas 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間兩兩比較用LSD法，相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

本研究共回顧性收集符合納排標(biāo)準(zhǔn)患者120例，其中治療組中男32例，女88例;對照組中男15例，女45例。治療組平均年齡（40.8±9.6）歲，對照組平均（39.4±8.7）歲，兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者血清中骨代謝指標(biāo)（TP1NP、β-CrossLaps、N-MID、PTH、Ca2+）表達(dá)水平。與對照組比較，治療組在治療前血清中TP1NP、β-CrossLaps、N-MID、Ca2+均呈明顯高表達(dá)（P<0.01），PTH呈低表達(dá)（P<0.05），提示Graves病患者（治療前）骨代謝明顯加速。見表1。

2.2 治療組不同時期骨代謝指標(biāo)變化比較

治療前及治療后1、3、6、12個月血清中骨代謝指標(biāo)表達(dá)情況比較，與治療前比較，予以131I治療后可以顯著降低血清中TP1NP、β-CrossLaps、N-MID、Ca2+含量，提高PTH表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且隨時間變化逐漸降低。見表2。

2.3 兩組血清中甲狀腺功能指標(biāo)比較

收集治療組與對照組血清中甲狀腺功能指標(biāo)（FT3，F(xiàn)T4，TSH，TRAb）表達(dá)水平，治療組治療前血清中FT3、FT4、TRAb表達(dá)水平均顯著高于對照組，而TSH則顯著低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4 治療組不同時期甲狀腺功能指標(biāo)變化比較

檢測治療組治療前后不同時期甲狀腺功能指標(biāo)改善情況，與治療前比較，予以131I治療后可以顯著降低血清中FT3、FT4和TRAb含量，促進(jìn)TSH表達(dá)（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨時間變化逐漸降低。見表4。

2.5 甲狀腺功能指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

采用多元線性相關(guān)分析對131I治療Graves病甲狀腺功能指標(biāo)與患者基線資料及骨代謝指標(biāo)之間進(jìn)行相關(guān)性分析，甲狀腺功能指標(biāo)（FT3、FT4、TSH、TRAb）相關(guān)的因素有BMI、酗酒以及骨代謝指標(biāo)（TP1NP、β-CrossLaps、N-MID及PTH），說明131I治療Graves病甲狀腺功能與患者BMI、酗酒呈明顯相關(guān)性。而隨著甲狀腺功能逐漸好轉(zhuǎn)，患者血清中骨代謝指標(biāo)也逐漸趨于恢復(fù)正常。見表5。

3 討論

Graves病是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，以突眼、彌漫性甲狀腺腫、神經(jīng)精神癥狀、器官高代謝癥候群及甲狀腺激素過量分泌為主要病征，多見于30～60歲人群，發(fā)病率約為0.5%～3.0%[11]。此外，Graves病還是導(dǎo)致甲亢的主要原因之一，流行病學(xué)結(jié)果顯示，有高達(dá)80%的甲亢是因?yàn)镚raves病導(dǎo)致的[3]。甲狀腺激素對全身骨骼代謝是至關(guān)重要的，其不僅參與骨的正常生長、成熟，對于成熟骨組織的更新、重建也起著重要作用。而Graves病可以導(dǎo)致甲狀腺激素過量的分泌，從而加速骨更新過程，骨組織吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨鈣含量降低，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松甚至骨折[12-13]。

臨床上對于Graves病的治療一般包括抗甲狀腺藥物治療、輔助治療和加強(qiáng)營養(yǎng)的生活治療等[14]。抗甲狀腺藥物以硫脲類化合物為主，此方法是內(nèi)科治療中的主要方法，輔助治療主要采用心得安、利血平等對癥治療[15]。生活治療主要予以適當(dāng)休息，飲食給予足夠的營養(yǎng)和熱量，包括糖、蛋白質(zhì)、脂肪及B族維生素等，并注意避免精神刺激和過度疲勞[16]。目前，針對Graves病的藥物治療中，131I藥物的應(yīng)用較為常見，且131I治療甲亢被譽(yù)為放射性核素治療應(yīng)用最成熟、最廣泛的典型治療[13]。Moll等[17]587例接受131I治療Graves病青少年患者進(jìn)行為期23年的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提示該治療方式具有一定安全性。

近年來由于Graves病發(fā)病率逐年增高，并呈現(xiàn)出一定的年輕化趨勢，臨床防治形勢不容樂觀，其導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松及骨折現(xiàn)象也日益受到重視。因此有學(xué)者提出骨代謝指標(biāo)是Graves病治療的重要療效判斷指標(biāo)，加強(qiáng)對Graves病治療前后各骨代謝指標(biāo)水平的變化檢測，可用于指導(dǎo)Graves病預(yù)后[18]。徐明付等[19]認(rèn)為在采用抗甲狀腺藥物治療Graves病時，骨代謝指標(biāo)會受到不同程度的影響，進(jìn)而對治療效果產(chǎn)生影響，要求科學(xué)合理地進(jìn)行治療，以此改善患者的β-CTX、PINP、N-MID、BGP等骨代謝指標(biāo)水平。隨華等[20]在比較藥物治療、131I治療和手術(shù)治療對甲狀腺功能亢進(jìn)患者骨密度以及骨代謝指標(biāo)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，相較于治療前，治療后患者的TSH、FT3、FT4等甲狀腺功能指標(biāo)和骨密度以及β-CTX等骨代謝指標(biāo)均有明顯改善，因而認(rèn)為藥物、131I和手術(shù)治療均能有效改善甲狀腺功能亢進(jìn)患者骨密度，糾正骨代謝紊亂。但較少有文章報(bào)道131I治療后甲狀腺功能指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)之間的變化及其相關(guān)性。

本文回顧性收集120例Graves病患者在131I治療前后甲狀腺功能指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)變化，131I放射性治療后可以顯著降低血清中FT3、FT4、TRAb表達(dá)水平，提高TSH表達(dá)，改善甲狀腺功能;同時促進(jìn)降低血清中TP1NP、β-CrossLaps、N-MID、Ca2+含量，提高PTH表達(dá)，恢復(fù)骨代謝水平，這與之前報(bào)道文獻(xiàn)相符[21-22]，進(jìn)一步證實(shí)131I放射療法對于Graves患者的治療效果。此外，本研究對甲狀腺功能指標(biāo)與患者基線資料及骨代謝指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，甲狀腺功能指標(biāo)與患者BMI、酗酒及骨代謝指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），進(jìn)一步證實(shí)Graves病患者中甲狀腺功能與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，采用131I的治療方式可以有效恢復(fù)Graves病患者甲狀腺功能及骨代謝水平，臨床上在檢測甲狀腺功能的同時應(yīng)及時檢測骨代謝水平變化，降低Graves病患者骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡斌，成莉霞，徐建莉，等.老年Graves病患者治療前后骨密度與骨代謝指標(biāo)的變化[J].中國老年學(xué)雜志，2014， 34（22）：6316-6318.

[2] Folkestad L，Brandt F，Lillevang-Johansen M，et al.Graves' disease and toxic nodular goiter，aggravated by duration of hyperthyroidism，are associated with Alzheimer's and vascular dementia. A register-based long-term follow-up of two large cohorts[J].Thyroid，2020. Online ahead of print.

[3] Subekti I，Pramono L.A.current diagnosis and management of Graves' disease[J].Acta Med Indones，2018，50（2）：177-182.

[4] Gogakos AI，Duncan BJ，Williams GR.Thyroid and bone[J].Arch Biochem Biophys，2010，503（1）：129-136.

[5] Dhanwal DK，Kochupillai N，Gupta N，et al.Hypovitaminosis D and bone mineral metabolism and bone density in hyperthyroidism[J].J Clin Densitom，2010，13（4）：462-466.

[6] Sardo L，Palange P，Di Mario F，et al.Intrarenal hemodynamic and oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Sleep Breath，2015，19（4）：1205-1212.

[7] 劉勝峰，金瑋，杜玉珍.上海臨港地區(qū)健康人群骨代謝標(biāo)志物β-CTx和tP1NP參考區(qū)間的建立[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（20）：3121-3124.

[8] 竇家慶，莢靜芳.Graves病患者131碘治療后甲狀腺相關(guān)抗體的變化及意義[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（12）：2377-2379.

[9] Munigoti S，Samat A，Jones M K.Graves′ disease and thyroid associated ophthalmopathy following radioiodine therapy in euthyroid multinodular goiter[J].Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association，2008， 18（5）：585.

[10] 單忠艷.《中國甲狀腺疾病診治指南》導(dǎo)讀[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008（4）：260-261.

[11] Wang Y，Zhao F，Rijntjes E，et al.Role of selenium intake for risk and development of hyperthyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2019，104（2）：568-580.

[12] Ju Yuan，Lu Xiuqing，Yan Yuan.Comparison of curative effect of 131I and antithyroid drugs in Graves' disease：A meta-analysis[Z].2018：43，511-516.

[13] Yz X，K Z，G J.Predictive factors for the outcomes of Graves' disease patients with radioactive iodine （131I） treatment[J].Bioscience Reports （Biosci Rep），2020，40（1）：288-293.

[14] Xie LJ，Zhou HJ，Li JF，et al.Redistribution of body composition in patients with Graves' disease after iodine-131 treatment[J].Eur J Clin Nutr，2015，69（7）：856-861.

[15] 覃詩華，劉春紅，王府存，等.中西醫(yī)結(jié)合治療Graves病的研究進(jìn)展[J].湖南中醫(yī)雜志，2019，35（9）：165-168.

[16] Amashukeli M，Korinteli M，Zerekidze T，et al.The negative correlation between thyrotropin receptor-stimulating antibodies and bone mineral density in postmenopausal patients with Graves′ disease[J].J Investig Med，2013，61（5）：842-847.

[17] Moll GJ，Patel BR. Pediatric Graves′ disease：therapeutic options and experience with radioiodine at the University of mississippi medical center[J].South Med J，1997，90（10）：1017-1022.

[18] Szumowski P，Abdelrazek S，Sawicka AK，et al.Radioiodine therapy for Graves′ disease-Retrospective analysis of efficacy factors[J]. Endokrynologia Polska，2015，66（2）：126-131.

[19] 徐明付，郝繼博，張繼惠.抗甲狀腺藥物治療對Graves病患者骨代謝的影響效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（36）：55-57.

[20] 隨華，耿秀琴，周艷紅，等.藥物、碘131和手術(shù)治療對甲狀腺功能亢進(jìn)患者骨密度以及骨代謝指標(biāo)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015（4）：87-89.

[21] 馬文杰，呂朝陽，張堯，等.住院Graves病患者骨代謝狀況與131I治療后轉(zhuǎn)歸分析[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，44（2）：186-191.

[22] 吳立兵，劉剛，譚凡，等.女性Graves病患者骨密度、骨代謝特點(diǎn)及131I治療后的轉(zhuǎn)歸分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2016，22（2）：207-210.

（收稿日期：2021-03-18）