鐵死亡在胃癌中的研究進(jìn)展*

王 黎 綜述，嚴(yán) 萍，李雪梅，范紅平，樊玉娟，趙衛(wèi)東△ 審校

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南大理 671000

胃癌(GC)是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤。據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排第5位，病死率排在第3位[1]。胃癌的危險(xiǎn)因素包括幽門螺桿菌感染、年齡、吸煙、飲酒、飲食、EB病毒感染、遺傳背景等[2]。然而，胃癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未完全明確，深入了解胃癌的發(fā)病機(jī)制將有助于尋找藥物作用的新靶點(diǎn)，提供新的臨床治療途徑。目前，隨著細(xì)胞死亡相關(guān)研究的深入，鐵死亡作為一種新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡模式逐漸受到關(guān)注。鐵死亡在形態(tài)學(xué)、分子機(jī)制、免疫特征上不同于其他類型的細(xì)胞死亡，如凋亡、程序性壞死、自噬等[3]。已有文獻(xiàn)證明，鐵死亡參與多種癌癥的調(diào)節(jié)，包括胃癌[4]。但目前鐵死亡與胃癌相關(guān)的研究仍較少，因此，本文就鐵死亡的機(jī)制以及與胃癌的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 鐵死亡

2 鐵死亡機(jī)制

3 鐵死亡與腫瘤

4 鐵死亡與胃癌

4.1鐵異常與胃癌 鐵是人類生活的基本元素，只有一小部分膳食鐵被吸收。體內(nèi)的鐵含量通常通過測(cè)量游離鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力(TIBC)和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)來評(píng)估。鐵主要與血紅蛋白結(jié)合，大約30%的鐵以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存。鐵蛋白代表肝臟、脾臟和骨髓中的鐵水平，在缺鐵時(shí)減少，在肝病、感染、炎癥等疾病中增加[21]。

研究表明身體鐵狀況與胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)，鐵蛋白被認(rèn)為是體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的最具特異性的分子[22]。鐵負(fù)荷太大會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，從而增加致癌風(fēng)險(xiǎn)。然而，也有證據(jù)表明，缺鐵和貧血也可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平和DNA損傷增加，增加致癌風(fēng)險(xiǎn)，特別是一些鐵依賴的正常生物過程和代謝途徑因缺鐵而功能異常(例如癌癥激活細(xì)胞的免疫反應(yīng)、毒物的新陳代謝，以及DNA生物合成和修復(fù)的氧化還原調(diào)節(jié)過程)[23]。血清鐵蛋白以及其他鐵代謝標(biāo)志物與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這可能與胃癌早期病變導(dǎo)致的出血以及慢性胃炎引起的酸中毒或低氯血癥有關(guān)。這些因素和機(jī)體鐵狀態(tài)在胃癌發(fā)生中的相互作用還需要進(jìn)一步的研究。

Perilipin2(PLIN2)又稱脂肪分化相關(guān)蛋白(AdRP)，免疫組化顯示PLIN2在胃癌組織中顯著過表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，PLIN2是抑制胃癌脂代謝異常所致的鐵死亡過程中不可或缺的蛋白。PLIN2通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子PRDM11和IPO7下調(diào)ACSL3、ALOX15、LC3A、PRDM11的表達(dá)來調(diào)節(jié)鐵死亡途徑[27]。經(jīng)PLIN2刺激后IPO7水平升高，作為胃癌基因和細(xì)胞輸入蛋白，為細(xì)胞增殖提供能量，抵抗鐵死亡。因此，PLIN2可能成為一種潛在的胃腫瘤診斷和治療靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物，特別是在肥胖患者腫瘤的預(yù)測(cè)方面。

microRNA(miRNA)在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[28]。一些研究已經(jīng)探索了miRNA在癌癥中的治療靶點(diǎn)，miRNA能夠引起鐵死亡也已經(jīng)得到證實(shí)[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-103a-3p可作為惡性腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物，miR-103a-3p在胃癌中表達(dá)上調(diào)，抑制miR-103a-3p的表達(dá)會(huì)使患者有更好的預(yù)后[30]。敲除miR-103a-3p靶向分子谷氨酰胺酶2(GLS2)能夠抑制細(xì)胞活力，促進(jìn)胃癌細(xì)胞鐵死亡。miR-103a-3p對(duì)GLS2表達(dá)的下調(diào)在胃癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為胃癌的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

環(huán)狀RNA(CircRNAs)是一系列具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。CircRNA在調(diào)節(jié)包括胃癌在內(nèi)的多種人類癌癥的進(jìn)展過程中起著至關(guān)重要的中介作用。比如Circ-SFMBT2在胃癌中增加，并且Circ-SFMBT2的增加促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的發(fā)展[31]。Circ-104916通過抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移而在胃癌的發(fā)展中發(fā)揮抑制作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)，Circ-0008035在胃癌組織和細(xì)胞中表達(dá)升高，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在Erastin或RSL3處理的胃癌細(xì)胞中，在Circ-0008035基因敲除后細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，細(xì)胞內(nèi)鐵、過氧化脂質(zhì)、ROS升高，線粒體膜電位降低[33]。還有研究表明，Circ-0008035通過與miR-375相互作用促進(jìn)胃癌的發(fā)生[34]。

獼猴桃根(ACP)是一種中草藥，獼猴桃屬植物獼猴桃的根，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等功能，是已被批準(zhǔn)的臨床抗腫瘤藥物。然而，ACP對(duì)胃癌耐藥的具體機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，ACP通過抑制Gpx4和SLC7A11蛋白而增加ROS的積累，調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡[39]。丹參酮ⅡA是從中草藥丹參根莖中分離得到的一種活性藥理成分。已有報(bào)道顯示丹參酮ⅡA對(duì)胃癌具有抗癌作用，能夠影響胃癌AGS細(xì)胞的糖代謝，通過抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的表達(dá)，阻斷PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，抑制胃癌AGS細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。丹參酮ⅡA促進(jìn)了脂質(zhì)過氧化，上調(diào)了鐵死亡的兩個(gè)標(biāo)志物Ptgs2和Chac1的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和半胱氨酸水平下降，細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高，P53基因敲除可減弱其誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡[41]。因此，丹參酮ⅡA可能通過誘導(dǎo)P53上調(diào)而增強(qiáng)其介導(dǎo)的鐵死亡來抑制胃癌的增殖。

5 小 結(jié)

鐵死亡作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡模式是目前研究的熱點(diǎn)，關(guān)于鐵死亡的生物學(xué)機(jī)制已經(jīng)開展了許多研究。然而，鐵死亡與腫瘤之間的關(guān)系仍然有待進(jìn)一步研究，特別是在腫瘤微環(huán)境以及腫瘤免疫的相關(guān)領(lǐng)域。胃癌作為在我國(guó)發(fā)病率和病死率均第2位的惡性腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和診斷、治療都被密切關(guān)注。本文闡述了鐵死亡的相關(guān)機(jī)制以及與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，總結(jié)了目前胃癌相關(guān)生物分子介導(dǎo)的鐵死亡過程以及一些作用于鐵死亡途徑的藥物，為以后鐵死亡的機(jī)制研究以及胃癌的治療提供幫助。