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    臨床轉(zhuǎn)化,變數(shù)據(jù)為好藥

    2021-11-12 18:44:45王煜王廣兆
    新民周刊 2021年41期
    關(guān)鍵詞:院區(qū)腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)

    王煜 王廣兆

    隨著分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已經(jīng)成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個“風(fēng)口”。藥物臨床試驗(yàn)的開展對醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研水平的提高、促進(jìn)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展和合理用藥等方面有重要價(jià)值。

    在加快推進(jìn)國家癌癥醫(yī)學(xué)中心建設(shè)的過程中,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(下文簡稱腫瘤醫(yī)院)著力聚焦腫瘤精準(zhǔn)診療、粒子放射治療、腫瘤病理診斷、新藥和裝備研發(fā)轉(zhuǎn)化四大平臺建設(shè),打造臨床研究高地,為抗癌事業(yè)貢獻(xiàn)力量。

    變數(shù)據(jù)為創(chuàng)新藥

    腫瘤醫(yī)院臨床研究的系統(tǒng)發(fā)展始于上世紀(jì)80年代,是國內(nèi)同類醫(yī)院中的先行者。1983年,醫(yī)院成立藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室;1996年,醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會成立;1997年,醫(yī)院被衛(wèi)生部確認(rèn)為全國首批臨床藥理基地。

    臨床研究按發(fā)起者的不同,總體分為“申辦方發(fā)起的注冊類研究”與“研究者發(fā)起的研究”,前者由企業(yè)發(fā)起的為藥械注冊上市所進(jìn)行的研究,后者由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)等研究人員發(fā)起的針對特定科學(xué)問題所做的研究。按研究的推進(jìn)階段,又分為一期至四期。

    “最開始我們進(jìn)行的臨床研究多數(shù)還是集中于參與申辦方發(fā)起的注冊類研究,那時(shí)在國際多中心臨床研究中,我們只是‘跟跑者。”腫瘤醫(yī)院副院長、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任、一期抗腫瘤新藥臨床研究中心主任吳炅教授表示,“近年來,醫(yī)院對臨床研究越來越重視,獲得了豐碩的成果,在某些研究領(lǐng)域已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了與國際先進(jìn)水平的齊頭并進(jìn)?!?/p>

    如今,腫瘤醫(yī)院新立項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目逐年增加。僅2020年度新增臨床試驗(yàn)項(xiàng)目368項(xiàng),其中由醫(yī)院牽頭的項(xiàng)目達(dá)70%,幾乎涵蓋醫(yī)院治療的所有疾病種類。在2018-2020年全國藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)量、臨床試驗(yàn)注冊類藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)牽頭比例的排行榜上,腫瘤醫(yī)院都位居前列。

    “業(yè)界對一項(xiàng)臨床研究成果的最高認(rèn)可形式,就是將它寫入相應(yīng)疾病的診療指南。2013-2020年,我院已經(jīng)有超過20項(xiàng)臨床試驗(yàn)成果被納入國內(nèi)國際各類指南,為腫瘤診治領(lǐng)域貢獻(xiàn)出‘中國方案、‘上海標(biāo)準(zhǔn)?!眳顷琳f。

    三陰性乳腺癌治療“中國方案”的成功探索,就是腫瘤醫(yī)院在臨床研究領(lǐng)域的卓越成果代表。

    當(dāng)下,乳腺癌已經(jīng)逐漸成為一種可防可治的“慢性病”。但這種疾病中有一個亞型“三陰性乳腺癌”,即雌激素受體、孕激素受體、HER2(人表皮生長因子受體-2,乳腺癌基因之一)均表達(dá)為陰性,無論內(nèi)分泌治療或抗HER2靶向治療方案的療效對其都不理想,5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%。

    目前,化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療方式。對于早期三陰性乳腺癌患者,術(shù)后以蒽環(huán)類化療藥物和紫杉類化療藥物為基礎(chǔ)的輔助化療是其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,但患者5年無病生存率仍徘徊在80%左右。

    是否能在既有傳統(tǒng)化療方案中,加入一些其他藥物來提高療效呢?腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授研究團(tuán)隊(duì)始終在尋找這個“配方”。化療藥物“卡培他濱”對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌療效較為顯著,研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想:是否可以在傳統(tǒng)術(shù)后輔助化療方案中加上這個藥物呢?

    自動藥物沖配機(jī)器人。

    為了證實(shí)這個研究猜想,2012年,腫瘤醫(yī)院牽頭、聯(lián)合中國乳腺癌研究協(xié)作組開啟一項(xiàng)全國多中心、隨機(jī)、三期、前瞻性的臨床試驗(yàn),旨在尋找這種潛在“配方”可能的有效性。這項(xiàng)研究持續(xù)了8年,邵志敏團(tuán)隊(duì)在全國35家中心共篩選出636例三陰性乳腺癌患者,最終成功入組并接受治療的患者有585例,其中試驗(yàn)組297例患者使用了傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合卡培他濱的治療方案。

    研究結(jié)果證實(shí),試驗(yàn)組患者較傳統(tǒng)方案,顯著提高患者無病生存,5年無病生存率從80.4%提高到86.3%,總生存率提高了將近6個百分點(diǎn);降低34%的事件風(fēng)險(xiǎn),其中降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)41%,降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)37%。

    以往為改善三陰性乳腺癌患者的預(yù)后,臨床醫(yī)生大多會選擇加大化療藥物的劑量,從而導(dǎo)致患者耐受性相對較差,生存獲益甚微。而腫瘤醫(yī)院的方案中,試驗(yàn)組的患者耐受性良好,血液學(xué)不良事件發(fā)生率與對照組相當(dāng),并沒有額外增加患者接受治療時(shí)不可耐受的副反應(yīng)。

    2020年春季,該項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究成果在全球腫瘤學(xué)頂尖期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)在線發(fā)表,影響因子達(dá)28分。這是中國乳腺癌輔助治療研究領(lǐng)域首個刊登在該期刊的具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的臨床研究。未來,該方案有望寫入各國的治療指南,成為全球三陰性乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

    高效率機(jī)構(gòu)助力研究

    2020年7月,腫瘤醫(yī)院成立臨床研究中心。此舉在全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有表率意義之處在于,這是一個實(shí)體化、獨(dú)立于醫(yī)院其他科室運(yùn)作的專門服務(wù)于臨床研究的部門。

    2020年10月,腫瘤醫(yī)院臨床研究管理委員會(臨管會)正式成立,旨在進(jìn)一步提升醫(yī)院臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范性,依托臨床研究中心平臺,借助委員會專家團(tuán)隊(duì)力量,優(yōu)化資源配置,開展更多高質(zhì)量、高水平的臨床研究,開創(chuàng)醫(yī)院臨床研究發(fā)展的新局面。目前該平臺已開展一大批國際前沿、國內(nèi)領(lǐng)先的多中心臨床研究,成為腫瘤臨床研究領(lǐng)域的優(yōu)質(zhì)“孵化器”。

    目前,臨床研究中心由實(shí)體部門和支撐體系組成。實(shí)體部門是專門從事臨床研究工作的人員部門,包括藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室、醫(yī)院倫理委員會辦公室、一期臨床研究病房與實(shí)驗(yàn)室、院內(nèi)臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)和臨床研究護(hù)士團(tuán)隊(duì)。

    臨床研究中心成立以來,每月召開一次由醫(yī)院院長主持的協(xié)調(diào)會,開展對各研究項(xiàng)目的督辦、協(xié)調(diào)、落實(shí)工作;醫(yī)學(xué)倫理委員會每月召開兩次會議,每次審議十幾個項(xiàng)目。這樣的高效率,在國內(nèi)機(jī)構(gòu)中處于領(lǐng)先地位。

    一期臨床研究病房負(fù)責(zé)實(shí)施醫(yī)院所有科室承接的一期臨床試驗(yàn),原來在徐匯院區(qū)有28張床位,2020年搬遷到浦東院區(qū)并拓展到50張床位。一期臨床研究病房配備專職的醫(yī)生、護(hù)士與院內(nèi)CRC;特別是專門為CRC設(shè)置了辦公室,以便他們完成對臨床試驗(yàn)受試者的訪視、開展案頭工作。

    同時(shí),根據(jù)臨床試驗(yàn)的不同特點(diǎn),有的臨床試驗(yàn)患者需要床位,有些只需給患者門診輸液,那么臨床研究中心就在門診設(shè)置相應(yīng)的輸液崗,探索開展了門診臨床研究的實(shí)施。

    臨床研究中心成立后,醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究效率大幅提升。一般來說,一項(xiàng)臨床研究在落地實(shí)施前,要經(jīng)歷一系列醫(yī)院內(nèi)和醫(yī)院外的審批流程,其中醫(yī)院內(nèi)的審批工作又涉及多個管理部門。既往審批是“串聯(lián)”形式,要等一個部門審?fù)炅硪粋€部門才能開始審批。臨床研究中心成立后,開始推行“并聯(lián)”的工作方式,盡可能讓院內(nèi)的各部門同時(shí)進(jìn)行審批,為臨床研究團(tuán)隊(duì)節(jié)約時(shí)間。在這樣的流程優(yōu)化后,之前需要13個月的審批流程,最快可以縮短到只需3個月,節(jié)約了超過四分之三的時(shí)間!

    吳炅透露:臨床研究中心成立以來,每月召開一次由郭小毛院長親自主持的協(xié)調(diào)會,開展對各研究項(xiàng)目的督辦、協(xié)調(diào)、落實(shí)工作;醫(yī)學(xué)倫理委員會每月召開1-2次會議,每次初審項(xiàng)目往往超過10項(xiàng)。這樣的高效率,在國內(nèi)機(jī)構(gòu)中處于領(lǐng)先地位。

    此外,臨床研究中心應(yīng)用的信息系統(tǒng)為這種高效“快馬加鞭”。信息系統(tǒng)下設(shè)多個子系統(tǒng),貫穿臨床研究的各個領(lǐng)域、全部流程,基本可實(shí)現(xiàn)全面無紙化,將所有信息整合到統(tǒng)一的平臺,讓管理者一目了然。

    以臨床研究中心的組織形式來遴選和監(jiān)督項(xiàng)目,更有利于有效開展質(zhì)量控制。腫瘤內(nèi)科主任胡夕春教授表示:在以前的項(xiàng)目審批中,一個研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人的資歷比較老、有比較多的臨床研究經(jīng)驗(yàn),他可能就更容易拿到臨床研究項(xiàng)目;但現(xiàn)在,臨床研究中心首先要評估項(xiàng)目是否真正具有業(yè)界領(lǐng)先性、是否能讓醫(yī)院建立在國際上的學(xué)科優(yōu)勢?!氨WC最前沿的項(xiàng)目最快獲得審批?!?/p>

    臨床研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的開展中發(fā)揮重要作用,崗位要求他們不僅要有一般護(hù)士的基本能力,還要具備科研能力。以前,這類人員多從臨床一線護(hù)士抽調(diào)。如今,醫(yī)院臨床研究中心對臨床研究護(hù)士的招聘、培訓(xùn)、管理設(shè)立了完整的制度,建立起一支專職、專業(yè)的臨床研究護(hù)士團(tuán)隊(duì)。

    對于院內(nèi)CRC,腫瘤醫(yī)院進(jìn)行分級管理,為他們鋪設(shè)了暢通的人事晉升通道,工作業(yè)績優(yōu)秀的派遣制CRC可以在勞動合同形式上轉(zhuǎn)為院簽制。

    臨床研究中心支撐體系包括的藥房、統(tǒng)計(jì)、信息、財(cái)務(wù)等部門,均設(shè)定專職的聯(lián)絡(luò)員,為臨床研究服務(wù)。

    創(chuàng)新攻關(guān)未來可期

    隨著腫瘤醫(yī)院在臨床研究上的積累,許多之前只在中國開展二期、三期臨床試驗(yàn)的外國重要藥企,也開始在醫(yī)院開展一期的臨床試驗(yàn)。這意味著腫瘤醫(yī)院在臨床研究上的質(zhì)量控制水平正逐步贏得國際同行的信任。

    世界首個立體調(diào)度密集存儲配發(fā)系統(tǒng)。
    腫瘤醫(yī)院(浦東院區(qū))I 期臨床研究病房。

    “臨床研究中心成立以來,醫(yī)院已經(jīng)與數(shù)家藥企簽署了臨床研究戰(zhàn)略合作協(xié)議。接下來我們將以臨床研究中心為平臺,將醫(yī)院的優(yōu)勢資源展示給更多藥企合作伙伴,與它們達(dá)成更加高效、緊密、深入的合作?!贬t(yī)院臨床研究中心主任朱正飛說。

    腫瘤醫(yī)院重視臨床研究的國際合作。2020年度,腫瘤醫(yī)院共承接53項(xiàng)國際多中心項(xiàng)目,涉及30余個病種。

    例如,胡夕春教授牽頭的一項(xiàng)治療HER2陽性乳腺癌的新型藥物的臨床研究就屬于多國同步開展的國際多中心項(xiàng)目。在這一研究項(xiàng)目中納入的82個病例中,腫瘤醫(yī)院提供了69個病例,而參加的其他國家醫(yī)療機(jī)構(gòu)總共提供了13個病例。

    國際上,該疾病的二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案為T-DM1(恩美曲妥珠單抗),它是一種抗體藥物偶聯(lián)物(ADC);項(xiàng)目中,胡夕春教授團(tuán)隊(duì)研究的新藥也是一種ADC藥物,特點(diǎn)在于療效好、毒性較強(qiáng)。

    在研究過程中,胡夕春團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該新藥在肝臟毒性和血液學(xué)毒性方面明顯輕于T-DM1;團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)該新藥存在其他不良反應(yīng),包括肺間質(zhì)性疾病和角膜上皮損傷。團(tuán)隊(duì)根據(jù)該藥物的不良反應(yīng)制定了一系列全程管理方案。

    目前該研究藥物已在國內(nèi)開展了二期和三期臨床試驗(yàn),療效較好。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,該藥物在HER2陽性的其他腫瘤,包括胃癌、膽囊癌、膽管癌、泌尿上皮腫瘤中都值得進(jìn)行進(jìn)一步探索。

    在吳炅看來,各學(xué)科的專家在臨床研究中獲得了長足的鍛煉與成長,取得了許多優(yōu)秀的成果。除了前述的邵志敏團(tuán)隊(duì)的三陰性乳腺癌治療方案外,葉定偉教授牽頭的腎癌領(lǐng)域臨床研究、章真教授牽頭的結(jié)直腸癌的新輔助治療方案臨床研究等,都是非常成功的例子。

    2019年9月開業(yè)的腫瘤醫(yī)院(浦東院區(qū))位于上海張江科學(xué)城,毗鄰上海國際醫(yī)學(xué)中心與上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院,是腫瘤醫(yī)院開展臨床研究的新的強(qiáng)力陣地。在醫(yī)院的布局中,浦東院區(qū)是臨床腫瘤中心,更是基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化研究的搖籃。臨床研究進(jìn)展與臨床需求有機(jī)結(jié)合,“雙輪驅(qū)動”形成從動物研究到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化研究閉環(huán),為抗腫瘤新藥臨床轉(zhuǎn)化及腫瘤個體化精準(zhǔn)藥物篩選提供平臺。

    隨著浦東院區(qū)的運(yùn)行,腫瘤研究所浦東實(shí)驗(yàn)室新增實(shí)驗(yàn)室面積約6500平方米,動物實(shí)驗(yàn)中心1800平方米;入駐專職研究和工作人員26人、研究生58人。試運(yùn)行以來,發(fā)表SCI論文總影響因子約266分,其中10分以上論文7篇。

    吳炅透露:規(guī)劃中的浦東院區(qū)二期工程將興建一棟擁有600張床位的大樓,將全部用于臨床研究,未來的研究空間將進(jìn)一步得到整合,體現(xiàn)系統(tǒng)、高效、便捷的特點(diǎn)。對于臨床研究而言,浦東院區(qū)無論從物理空間還是政策支持上,都有更大的空間?!拔覀児膭罡鲗W(xué)科的研究人員到浦東院區(qū)去開展臨床研究,闖出一片新的天地。”他說。

    隨著腫瘤醫(yī)院在臨床研究上的積累,許多之前只在中國開展二期、三期臨床試驗(yàn)的外國重要藥企,也開始在醫(yī)院開展一期的臨床試驗(yàn)。

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