腫瘤液體活檢技術(shù)行業(yè)國內(nèi)外發(fā)展的專利分析

宋增鋒 蔣維

（1.國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心福建分中心，福建福州 350100；2.國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作四川中心，四川成都 610213）

液體活檢技術(shù)，主要包括檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體的檢測等。根據(jù)美國Medicare 對(duì)肺癌穿刺活檢開支的分析可知，相比于傳統(tǒng)的活檢方法，液體活檢具有成本低、操作簡單、副作用小等優(yōu)勢。J.P.摩根和高盛預(yù)測，液體活檢在全球的市場容量將達(dá)到230 億美元，美國市場潛力達(dá)140 億美元；國信證券預(yù)測中國市場潛力達(dá)200億元。隨著基因測序等新技術(shù)的成熟，以及檢測成本的迅速下降，以腫瘤檢測、治療為突破口的精準(zhǔn)醫(yī)療日漸火熱，而作為腫瘤檢測突破口的液體活檢將成為下一個(gè)臨床爆點(diǎn)。本文從專利申請(qǐng)的角度出發(fā)，對(duì)腫瘤液體活檢技術(shù)在全球和中國的專利申請(qǐng)進(jìn)行了分析，以獲得該領(lǐng)域技術(shù)上的以及其行業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r。

1 專利申請(qǐng)趨勢分析

腫瘤液體活檢全球?qū)＠暾?qǐng)大概可以分為3 個(gè)階段：1979 年至1993 年的萌芽階段期，1994 年至2006年的緩慢增長期階段，以及隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，在2007 年之后的爆發(fā)式增長期階段。對(duì)于中國，液體活檢技術(shù)整體呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。1998 年，由美國進(jìn)入中國的第一篇申請(qǐng)打開了中國的液體活檢技術(shù)市場，之后從1999 年至2009 年長達(dá)10 年的時(shí)間國內(nèi)呈現(xiàn)低速緩慢增長，處于技術(shù)的萌芽期，技術(shù)發(fā)展經(jīng)歷了一個(gè)漫長的歲月。2009 年為轉(zhuǎn)折點(diǎn)，2010 年至2016年呈現(xiàn)倍增式地增長，此時(shí)處于蓬勃發(fā)展的時(shí)期。

專利在美國的首次申請(qǐng)量居于首位，868 項(xiàng)，可見美國在該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)之強(qiáng)；且數(shù)值與公開量相近，說明美國是一個(gè)相對(duì)封閉的市場。其次，中國的首次申請(qǐng)量僅次于美國，位列第二，318 項(xiàng)。而在中國的專利公開量要遠(yuǎn)大于首次申請(qǐng)量，技術(shù)從國外進(jìn)入中國多，中國的市場被看好。歐洲、日本、澳大利亞、加拿大等國家具有一定的市場潛力。來華申請(qǐng)中，以美國的申請(qǐng)量114 件遙遙領(lǐng)先，約占60%，一方面由于美國在腫瘤液體活檢領(lǐng)域的技術(shù)較強(qiáng)，積極搶占全球市場；另一方面也能看出美國看中中國市場，傾力想要瓜分中國這塊百億級(jí)的蛋糕。相對(duì)來說，瑞士和日本雖分別位居第二和第三，然而總量不大。由此，提醒國內(nèi)申請(qǐng)人應(yīng)格外關(guān)注美國的申請(qǐng)，盡量規(guī)避侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

2 創(chuàng)新主體分析

腫瘤液體活檢的市場競爭激烈，且技術(shù)也處于不斷地發(fā)展中。微觀來看，排名第一的并列為韓國的三星和美國的總醫(yī)院公司。三星公司的技術(shù)是近幾年發(fā)展起來的，躍居排行榜首，潛力巨大，競爭實(shí)力強(qiáng)；而美國的總醫(yī)院公司則早期就已經(jīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行研究，且一直在該領(lǐng)域都有申請(qǐng)，不斷進(jìn)行著技術(shù)的革新，技術(shù)實(shí)力雄厚。排名第3 ～5 位的都是美國的大學(xué)與公司，其中約翰-霍普金斯大學(xué)在更早時(shí)期1989 年就有申請(qǐng)，且不斷進(jìn)行研究，一直活躍于該領(lǐng)域，而相對(duì)來說，IMMUNIVEST 公司的申請(qǐng)集中在1999 年至2005 年間，2006 年至今都沒有申請(qǐng)，從起近年來較低的活躍度可見該公司已退出該市場；排名第6 位的是日本的日立化成株式會(huì)社，排名第8 位的是法國的雀巢?？梢?，日本和法國在該領(lǐng)域都是具備實(shí)力的市場競爭對(duì)手。

三星電子的主要業(yè)務(wù)涉及電子產(chǎn)品的開發(fā)，芯片技術(shù)領(lǐng)先全球，或?qū)⒊^英特爾成為全球芯片霸主?；谀[瘤液體活檢市場的巨大利益驅(qū)使，三星也投身到該領(lǐng)域之中，相關(guān)專利申請(qǐng)總共23 項(xiàng)，都是關(guān)于CTC 檢測相關(guān)的技術(shù)。主要涉及的技術(shù)領(lǐng)域有濾膜、磁珠、微流控芯片等，集中于儀器設(shè)備的開發(fā)，總共11 項(xiàng)申請(qǐng)；其申請(qǐng)集中于2011 年至2014 年四年間，其中以2012 年的申請(qǐng)量最多，共12 件。由此可知，三星借助于其本身芯片技術(shù)的優(yōu)勢，結(jié)合腫瘤液體活檢的技術(shù)需求，以及跨行業(yè)的可能性，鎖定CTC 檢測系統(tǒng)儀器的開發(fā)，積極搶占市場。

美國醫(yī)院總公司，申請(qǐng)量排名與三星并列第1，早在2003 年就有申請(qǐng)，一直到2016 年陸陸續(xù)續(xù)都有申請(qǐng)，總共23 項(xiàng)，其中22 項(xiàng)涉及CTC 的技術(shù)開發(fā)，僅有1 項(xiàng)涉及核酸的檢測。而其中關(guān)于CTC 檢測的技術(shù)中，主要涉及的是儀器設(shè)備、裝置的開發(fā)，其他主要涉及的是檢測方法。美國醫(yī)院總公司十幾年來一直致力于該領(lǐng)域的研究，幾乎年年都有技術(shù)產(chǎn)出，不斷進(jìn)行著技術(shù)革新。

國內(nèi)主要?jiǎng)?chuàng)新主體以大學(xué)、研究院居多，排名靠前的創(chuàng)新主體中各大高校研究院所占了8 個(gè)；又以上海交通大學(xué)為首，與國家政策息息相關(guān)。可見，國內(nèi)該行業(yè)的早期技術(shù)發(fā)展主要靠國家扶持，市場參與較少。躋身排行榜中的僅兩家企業(yè)，即萊爾生物和貝瑞和康。

3 專利技術(shù)分支分析

從全球液體活檢行業(yè)的技術(shù)發(fā)展來看，CTC 的申請(qǐng)量最大，研究得最多，技術(shù)相對(duì)成熟，如行業(yè)已有Cell Search 系統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)；其次，由于受到基因測序技術(shù)發(fā)展浪潮的影響，ctDNA 檢測技術(shù)快速地發(fā)展起來，迅速在腫瘤液體活檢領(lǐng)域占有一席之地，尤其是2006 年以來至今，其發(fā)展速度勢不可擋，外泌體檢測則是近年來出現(xiàn)的新秀，研究相對(duì)較少；當(dāng)然，對(duì)于檢測血液、血清、血漿中的其他標(biāo)志物如蛋白等腫瘤特異性標(biāo)志物的活檢技術(shù)也相繼地在研發(fā)。

全球范圍內(nèi)，腫瘤液態(tài)活檢領(lǐng)域以上游儀器設(shè)備系統(tǒng)的技術(shù)較為成熟，而上游儀器設(shè)備系統(tǒng)技術(shù)又以美國占有絕對(duì)優(yōu)勢，日本位居第2；而對(duì)于中下游試劑盒的開發(fā)領(lǐng)域，中國則表現(xiàn)出技術(shù)優(yōu)勢。

總而言之，美國和日本的腫瘤液體活檢技術(shù)發(fā)展較早，技術(shù)發(fā)展歷史悠久，有深厚的技術(shù)積淀。之后，美國仍處于技術(shù)核心地位，發(fā)展迅速，而作為后起之秀的中國的技術(shù)發(fā)展的速度驚人。然而，技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)的美國和日本專注于產(chǎn)業(yè)上游儀器設(shè)備系統(tǒng)的研發(fā)，對(duì)于起步較晚的中國和韓國，中國表現(xiàn)出勃勃的生機(jī)，申請(qǐng)數(shù)量基數(shù)雖大，但主要涉及的是中下游檢測試劑盒的開發(fā)，而對(duì)于基數(shù)較低的韓國，總的申請(qǐng)量雖然不大，但卻靠著三星的技術(shù)實(shí)力，對(duì)于上游儀器的研發(fā)具有一定的技術(shù)實(shí)力。

4 結(jié)論

整體上來看，腫瘤液體活檢技術(shù)在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)增長的趨勢，近幾年增長尤其迅速，該行業(yè)的發(fā)展正處于欣欣向榮的蓬勃發(fā)展階段。中國的技術(shù)雖然起步較晚，但緊跟世界發(fā)展的步伐，該技術(shù)也迅速發(fā)展起來。專利布局，毋庸置疑，美國在腫瘤液體活檢技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)首屈一指，然而市場相對(duì)封閉。中國雖然具有一定的技術(shù)實(shí)力，然而與美國相比仍具有一定的差距；從市場方面來看，中國的市場潛力巨大。重點(diǎn)創(chuàng)新主體，電子生產(chǎn)商三星電子、日本的日立化成株式會(huì)社等跨行業(yè)進(jìn)軍腫瘤液體活檢CTC 檢測領(lǐng)域的新興實(shí)力派企業(yè)；美國總醫(yī)院公司，具有長達(dá)12 年的技術(shù)積淀，屬于資深實(shí)力派；而在中國，以上海交通大學(xué)的技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)；企業(yè)涉及萊爾生物和貝瑞和康。關(guān)鍵技術(shù)方向，發(fā)展較早、較為成熟的CTC 技術(shù)，目前仍然是世界發(fā)展的主流。而隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，ctDNA、RNA 等檢測技術(shù)在近幾年來處于發(fā)展的蓬勃期，前景非常廣闊。最近發(fā)展起來的檢測外泌體技術(shù)、以及基于新的標(biāo)志物而進(jìn)行檢測等技術(shù)也在緩慢地發(fā)展著。

隨著國家政策對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)注以及財(cái)政扶持，身處其中的關(guān)鍵技術(shù)腫瘤液體活檢技術(shù)高速地發(fā)展。國外技術(shù)發(fā)展迅速，尤以美國的實(shí)力最強(qiáng)，從產(chǎn)業(yè)鏈全局來看，美國和日本發(fā)展得較早，集中在上游儀器設(shè)備的開發(fā)；中國和韓國起步較晚，但韓國的三星企業(yè)以其絕對(duì)的技術(shù)優(yōu)勢在腫瘤液體活檢方面布局了諸多專利，中國則更熱衷于中下游檢測分析方面產(chǎn)品的開發(fā)。

國內(nèi)市場尤其受到美國的青睞，逐步在中國進(jìn)行了專利布局，國內(nèi)企業(yè)應(yīng)關(guān)注對(duì)美國專利的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。各大高校、研究院所積極進(jìn)行著研發(fā)，企業(yè)也如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，進(jìn)入市場，競爭激烈。目前，貝瑞和康、萊爾生物、格諾思博等企業(yè)具有一定的技術(shù)實(shí)力，進(jìn)行了一定程度的專利布局。而基因檢測的液體活檢項(xiàng)目進(jìn)入臨床需要經(jīng)過CFDA 和衛(wèi)計(jì)委的雙重監(jiān)管，方可準(zhǔn)入，對(duì)于有一定研發(fā)實(shí)力的公司可通過與高校、醫(yī)院合作的方式，進(jìn)行科研技術(shù)優(yōu)勢向產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢的轉(zhuǎn)化。

目前國內(nèi)整體行業(yè)狀況來看，由于短期利益驅(qū)使，注重技術(shù)含量較低的試劑盒的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)普遍存在對(duì)儀器設(shè)備開發(fā)的技術(shù)短板，對(duì)于上游技術(shù)的開發(fā)望而卻步。建議從長遠(yuǎn)的角度布局，結(jié)合目前的技術(shù)，促進(jìn)國內(nèi)對(duì)于上游技術(shù)的發(fā)展。各科研院校、企業(yè)結(jié)合其科研實(shí)力，在現(xiàn)有檢測靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，從新靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)檢測技術(shù)方面尋求突破。