HIV陰性兒童馬爾尼菲青霉菌感染2例臨床分析

覃四妹 宋曉玲 韋玉素

馬爾尼菲青霉菌病（Penicilliosis maneffei，PSM）是由馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marniffer，PM）感染引起的一種深部真菌病，常見于免疫缺陷或免疫抑制患者，較少見于健康宿主，在健康宿主中容易誤診[1，2]。HIV陰性患兒感染PM臨床表現(xiàn)非特異性，容易誤診及漏診，如不及時(shí)診斷及治療，預(yù)后兇險(xiǎn)，病死率極高。近年來，HIV陰性人群及兒童PSM的病例報(bào)道逐年增加，為進(jìn)一步了解該病，現(xiàn)總結(jié)我院2例患者，報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1，男，12歲，因反復(fù)發(fā)熱1個(gè)月于2016年10月2日住院。1個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)熱，最高39.6℃，無規(guī)律性，伴有輕微咳嗽，發(fā)病后反復(fù)于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，予輸液治療，藥物不詳，體溫反復(fù)，患兒體重明顯減輕（約5kg），伴有盜汗，療效不佳，為進(jìn)一步治療，于2016年9月29日到當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)醫(yī)院就診，發(fā)現(xiàn)顏面部焦痂，考慮恙蟲病，予抗感染治療，體溫反復(fù)伴有畏寒，轉(zhuǎn)廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院就診，考慮恙蟲病，后來我院就診。入院查體：T 36℃，P 90次/min，R 18次/min，SpO298%，神志清，體型消瘦，體重35kg，皮膚蒼白。右側(cè)面頰部可見0.5cm×0.5cm焦痂，頜下觸及多個(gè)黃豆大小淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)頰粘膜可見少許白斑。頸軟，心肺及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。腹軟，肝肋下約3cm觸及，質(zhì)軟，脾肋下未觸及。雙下肢踝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫。既往史及家族史均無特殊。

輔助輔查：2016年10月2日查血常規(guī)：WBC 6.61 ×109/L、HGB 100g/L、PLT 102×109/L、NEUT% 73.2%、 LY% 17.7%、CRP 96.1mg/L；Fib 1.30g/L，余未見異常； 肝功二套，SF 817.60ng/ml、ALT 63.20U/L、AST 164.90U/L、HSA 19.70g/L、TBA 73.40μmol/L，余未見異常；腹部B超：肝脾腫大，膽囊壁增厚；胸部CT：肺部感染，右側(cè)胸腔少量積液，兩肺布滿結(jié)節(jié)及斑片狀影，右側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔少量積液（見圖1）；痰真菌培養(yǎng)白色念珠菌；MP-IGM（+）；Tb-Ab、生化、輸血前三項(xiàng)、細(xì)胞、體液免疫未見異常、肥達(dá)-外斐試驗(yàn)、痰結(jié)核桿菌DNA陰性、大小便常規(guī)未見異常；痰抗酸桿菌涂片、72小時(shí)PPD皮試、結(jié)核r-干擾素試驗(yàn)均陰性。

圖1 右側(cè)胸部CT結(jié)果

入院治療經(jīng)過及病情轉(zhuǎn)歸：予哌拉西林舒巴坦、多西環(huán)素抗感染及大扶康抗真菌及營養(yǎng)支持治療，反復(fù)高熱，最高40.5℃，伴有畏寒、寒顫，入院第2天出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹，考慮過敏，停用哌拉西林舒巴坦，加葡萄糖酸鈣抗過敏治療，皮疹消退，10月6日凌晨出現(xiàn)腹痛后解肉眼血便，立即（4:00）復(fù)查血常規(guī)：WBC 21.28×109/L、HGB 66g/L、PLT 69×109/L、 NEUT% 76.1%、LY% 21.6%、CRP 124.6mg/L；便常規(guī) +隱血：大便顏色紅、白細(xì)胞少量（+）、紅細(xì)胞中量（++）、大便潛血（+）；凝血功能：PT 18.10s、APTT 89.10s、Fib 0.49g/L。予禁食、停多西環(huán)素，改頭孢他啶聯(lián)合阿奇霉素抗感染、止血、護(hù)胃、抑酸、補(bǔ)液及輸注紅細(xì)胞等，患兒癥狀緩解，立即（6:00）復(fù)查血常規(guī):WBC 41.52×109/L、HGB 74g/L、PLT 106×109/L、 NEUT% 79.7%、LY% 16.3%，體溫反復(fù)，10月7日7:00再次解暗紅色血便1次，于10月7日8:00復(fù)查血常規(guī)：WBC 16.3×109/L、HGB 79g/L、PLT 23×109/L、 NEUT% 84.7%、LY% 12.9%，考慮嗜血細(xì)胞綜合征可能，于10月7日10:00轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入后于10月8日治療無效宣布臨床死亡。我院10月14日血真菌培養(yǎng)出PM。

病例2，女，1歲3個(gè)月，因夜間陣發(fā)性哭鬧1個(gè)月，咳嗽7天于2020年12月11日住院?；純?個(gè)月前夜間出現(xiàn)陣發(fā)性哭鬧，伴有氣促，每次持續(xù)約1h，哄抱后能緩解，未在意，未就診，癥狀反復(fù)，入院前1周出現(xiàn)輕微咳嗽，夜間及平躺時(shí)明顯，仍有氣促，氣促能自行緩解，無畏寒、寒顫、發(fā)熱、呼吸困難、紫紺、嘔吐、盜汗等癥狀，未就診，癥狀反復(fù)，于12月9日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部CT示：兩肺彌漫斑片影，考慮感染性病變，不除外結(jié)核，建議上級醫(yī)院排查結(jié)核，來我院就診。入院查體：T 36.8℃，P 128次/min，R 30次/min，SpO296%，神志清楚，精神尚可，全身皮膚未見皮疹，咽充血，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，頸軟，兩肺呼吸音粗，兩肺底可聞及少量濕性啰音，心腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。既往史及家族史均無特殊。

輔助檢查：2020年12月9日院外胸部CT：①兩肺陰影，考慮感染性病變，肺結(jié)核待排；②縱隔內(nèi)及兩側(cè)肺門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；③兩側(cè)胸腔少量積液；2020年12月11日我院血常規(guī)：WBC 8.1×109/L、HGB 94g/L、PLT 146×109/L、NEUT% 69.6%、LY% 22.9%、CRP 103.90mg/L；肝功二套：AST 337.00U/L、 ALT 160.00U/L、TP 59.80g/L、HSA 25.60g/L、SF1 083.1ng/ml，余未見異常；免疫球蛋白、生化、心肌酶、凝血功能、血沉、細(xì)胞未見異常；肺炎支原體抗體、感染免疫五項(xiàng)、肥達(dá)-外斐試驗(yàn)、大小便常規(guī)、輸血前三項(xiàng)、甲型流感病毒抗原、72小時(shí)PPD皮試、結(jié)核r-干擾素試驗(yàn)均陰性；胸腔B超示：①雙側(cè)胸腔少量積液；②膽囊壁水腫增厚；③脾大；④肝、胰、腎未見明顯異常聲像圖；我院12月14日胸部CT示：①肺部感染，結(jié)核未除外；②肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大；③雙側(cè)胸腔少量積液，兩肺散在斑點(diǎn)、結(jié)節(jié)狀影（見圖2）。

圖2 胸部CT結(jié)果

入院治療經(jīng)過及病情轉(zhuǎn)歸：予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝治療，入院2h后出現(xiàn)高熱，最高39.6℃，伴有畏寒、寒顫、肢端冰涼及全身皮膚花斑等，予退熱及補(bǔ)液，體溫下降正常，間隔4～6h體溫復(fù)升，于12月12日復(fù)查血常規(guī)WBC 8.6×109/L、HGB 94g/L、PLT 120×109/L、NEUT% 72.7%、LY% 19.6%、CRP 76.90mg/L，考慮藥物熱，停頭孢哌酮舒巴坦，繼續(xù)護(hù)肝及對癥治療，停藥1天后仍反復(fù)發(fā)熱，于12月14日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 6.7×109/L、HGB 94g/L、PLT 54×109/L、NEUT% 58.6%、LY% 36.8%、CRP 100.60mg/L，加頭孢他啶抗感染治療，患兒夜間能安靜入睡，仍有發(fā)熱，但畏寒、寒顫、肢端冰涼及全身皮膚花斑癥狀消失，于12月15日早上精神欠佳，飲食減少，立即行血常規(guī) 示：WBC 6.2×109/L、HGB 86g/L、PLT 20×109/L、NEUT% 60.0%、LY% 35.2%、CRP 63.40mg/L；肝功二套：AST 454.7U/L、ALT 114.4U/L、TBil 16.5μmol/L、HSA 19.6g/L、SF 1 113.8ng/ml。考慮嗜血細(xì)胞綜合征，當(dāng)天轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入后患兒病情急轉(zhuǎn)直下，出現(xiàn)體溫不升，鼻腔活動性出血、呼吸急促，氣管導(dǎo)管可見血性分泌物、腹部膨隆、肝脾明顯腫大等，轉(zhuǎn)ICU病房進(jìn)一步治療，給予呼吸機(jī)輔助呼吸、抗感染及抗真菌等治療，我院12月16日血真菌培養(yǎng)出PM，病情無好轉(zhuǎn)，12月18日家屬放棄治療患兒死亡。

2 討論

PSM是PM感染所致的一種罕見真菌病，其流行病學(xué)特征在過去30年內(nèi)發(fā)生了很大改變[3]，該病不僅見于免疫缺陷或免疫抑制的患者，也見于健康人群[4]。本組2例患兒HIV均陰性，查CD4+T細(xì)胞水平及免疫球蛋白均在正常范圍，不存在導(dǎo)致免疫功能低下的原發(fā)疾病。本組患兒住院時(shí)間短，病情進(jìn)展迅速，未能做全面免疫學(xué)及基因?qū)W檢測，不能完全排除存在免疫缺陷的可能，是本組病例的不足之處。

非HIV感染PSM患兒與成人免疫功能正常宿主感染PSM臨床表現(xiàn)基本一致[5]，主要有發(fā)熱、咳嗽、肝大、脾大、淋巴結(jié)腫大及實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)WBC減少或增高、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高為主要特征[6]。與本組報(bào)道病例臨床特征大致相符。肺是最常累及的器官，PSM的肺部影像學(xué)表現(xiàn)形式多樣，可表現(xiàn)為斑片狀或斑點(diǎn)狀浸潤陰影、結(jié)節(jié)影、條索影、肺間質(zhì)樣改變、單發(fā)/多發(fā)肺膿腫，也可伴有空洞，可有滲出性胸膜炎，合并肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大等[7]。本組病例影像學(xué)表現(xiàn)為多型性，與相關(guān)報(bào)道一致[8～10]。非HIV感染PSM兒童臨床表現(xiàn)非特異性，極易誤診、漏診。本組報(bào)道的2例中1例誤診為結(jié)核，另1例誤診為恙蟲病，與詹森林等[11]報(bào)道相似。診斷金標(biāo)準(zhǔn)是血及骨髓真菌培養(yǎng)PM陽性，但培養(yǎng)時(shí)間比較長，本組病例培養(yǎng)時(shí)間分別為12天和4天，不利于早期診斷，如不及時(shí)診斷及治療，預(yù)后兇險(xiǎn)，常常危及生命。本組報(bào)道的2例患者病程約1個(gè)月，均未能早期診斷和及時(shí)治療，預(yù)后不佳。臨床上為達(dá)到早期診斷、早期治療、改善預(yù)后的目的，需要快速、靈敏度高和特異性強(qiáng)的檢測手段。骨髓涂片、淋巴組織切片病理檢查、細(xì)針穿刺淋巴組織涂片[12]及將血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)與其他非特異性指標(biāo)聯(lián)合診斷，如PCT、真菌1，3-β-D葡聚糖定量試驗(yàn)和 CD4/CD8等[13]，能達(dá)到早期診斷。近年來核酸診斷包括臨床分離株鑒定及臨床標(biāo)本的直接檢測，因其高敏感性、高特異性以及檢測時(shí)間短等特點(diǎn)，是今后早期診斷的發(fā)展趨勢[14]。

國際指南一般推薦兩性霉素B作為誘導(dǎo)期PSM的治療，為期2周。CD4+T細(xì)胞>100/μl時(shí)選擇兩性霉素B 2周誘導(dǎo)治療+伊曲康唑每日400mg 10周鞏固治療；CD4+T細(xì)胞<100/μl時(shí)選擇兩性霉素B 2周誘導(dǎo)治療+伊曲康唑每日400mg 10周鞏固治療，之后伊曲康唑每日200mg維持治療直到CD4+T細(xì)胞>100/μl；免疫功能正常者無需維持治療；輕癥患者可直接以伊曲康唑或伏立康唑口服治 療[15～17]。本組病例臨床表現(xiàn)無特異性，早期未能診斷及治療，轉(zhuǎn)到我院時(shí)患兒已出現(xiàn)多器官功能損害，加之無快速診斷方法，未能針對性用藥，患兒病情進(jìn)展迅速，最終死亡。與鄭澇智等[18]報(bào)道一致；與唐旭華等[19]報(bào)道部分不一致。

綜上所述，PSM不僅見于免疫缺陷或免疫抑制患者，也見于健康宿主。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診及漏診，給臨床診斷帶來困難。如能早期診斷及時(shí)治療，均能改善預(yù)后。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉其臨床表現(xiàn)和診斷方法，及早行骨髓涂片、淋巴結(jié)病理檢查、骨髓及外周血及痰液等培養(yǎng)，明確診斷，同時(shí)根據(jù)具體情況制定治療方案。