慢性阻塞性肺疾病患者血清25羥維生素D、骨密度、營養(yǎng)指標(biāo)變化的相關(guān)臨床研究

楊波 王勇生 楊萬春

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可預(yù)防、可治療的常見呼吸系統(tǒng)疾病。作為一種全球性疾病，預(yù)計(jì)到2030年，COPD對(duì)低收入國家的經(jīng)濟(jì)影響將增加到1.7萬億[1]。COPD的特征性改變是氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥，而合并骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、營養(yǎng)不良等肺外表現(xiàn)的患者致殘、致死率明顯增加[2]。維生素D作為一種類固醇激素，除了維持機(jī)體血鈣、磷水平穩(wěn)定外，對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤的發(fā)生等影響至關(guān)重要[3]。國外的研究表明，低維生素D水平與COPD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)[4]。本研究選取不同肺功能分級(jí)的COPD患者為研究對(duì)象，收集25羥維生素D、L2～4和左右股骨頸骨密度（BMD）及T值、血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）指標(biāo)，探討上述指標(biāo)的變化及之間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2020年11月～2021年4月在合肥市第二人民醫(yī)院住院治療的77例COPD患者為研究對(duì)象，其中男61例，女16例；病情程度：中度25例、重度32例、極重度20例。年齡60～80歲，平均（73.99±4.53）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合2020年GOLD 慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在影響肺功能的其他呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等；②存在引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的各種疾病如庫欣綜合征、甲亢及甲旁亢、糖尿病等；③其他嚴(yán)重疾病影響骨代謝及營養(yǎng)狀況者，如慢性肝病、慢性腎病、慢性胃腸功能紊亂、惡性腫瘤等；④自身免疫性疾??；⑤近6個(gè)月使用影響骨代謝的藥物：雌激素類藥物、降鈣素、鈣劑、維生素D等；⑥長(zhǎng)期全身激素使用者。對(duì)照組為同期體檢中心健康體檢的健康人員50例，其中男38例，女12例，平均年齡（73.50±4.87）歲。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 包括患者年齡、身高、體重、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等情況。BMI<18.5kg/m2為低體重， 18.5～23.9kg/m2為正常，24.0～27.9kg/m2為超重，≥28.0kg/m2為肥胖。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①入院后第2天、接受治療前抽取靜脈血5ml，離心、分離血清后，采用免疫投射比濁法，利用我院貝克曼庫爾特AU480全自動(dòng)生化分析儀及其配套檢測(cè)試劑盒檢測(cè)患者血清ALB、PA含量。②入院后第2天空腹采集靜脈血3ml，離心后置于-80℃超低溫凍存，送檢于合肥千麥醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定25羥維生素D水平。根據(jù)WHO定義血清維生素D>75nmol/L （>30ng/ml）為維生素D正常，50～75nmol/L（20～30 ng/ml）為維生素D不足，<50nmol/L（<20ng/ml）為維生素D 缺乏。

1.2.3 其他檢查 采用美國GE-Lunar iDXA雙能X線骨密度儀測(cè)定L2～4骨密度（L2～4BMD）、左右股骨頸的骨密度（左右股骨頸BMD），根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松癥診斷指南，T值<-2.5為骨質(zhì)疏松，-2.5～-1.0為骨量減少，>-1.0為正常。其中任何一項(xiàng)符合骨質(zhì)疏松和骨量減少即可診斷。

采用德國耶格公司Master Screen脈沖震蕩肺功能儀測(cè)定肺功能，囑患者靜息狀態(tài)下休息30min后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)及檢測(cè)，記錄FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1%。吸入支氣管舒張劑后，若FEV1/FVC<70%診斷為COPD，其中FEV1%≥80%預(yù)計(jì)值為輕度、50%≤FEV1%<80%為中度、30%≤FEV1%<50%為重度，F(xiàn)EV1%<30%為極重度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析和處理，其中計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)及方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，用%表示。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較COPD組吸煙率高于對(duì)照 組（P=0.015）；體重、BMI、FEV1/FVC、FEV1%、25羥維生素D、L2～4BMD、L2～4T值、左右股骨頸BMD、左右股骨頸T值、ALB和PA均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

項(xiàng)目 COPD組（n=77）對(duì)照組（n=50） t/χ2 P年齡（歲） 73.99±4.53 73.50±4.87 0.574 0.567性別[n（%）] 0.183 0.669 男 61（79.2） 38（76.0） 女 16（20.8） 12（24.0）身高（m） 1.67±0.09 1.66±0.08 0.608 0.544體重（kg） 62.14±10.59 67.28±9.20 -2.809 0.006 BMI（kg/m2） 22.65±3.37 24.85±2.55 -3.945<0.001吸煙[n（%）] 5.948 0.015 是 40（51.9） 15（30.0） 否 37（48.1） 35（70.0）FEV1/FVC（%） 52.09±11.41 84.09±7.09 -19.489<0.001 FEV1（%） 42.61±16.81 88.61±8.08 -20.629<0.001 25羥維生素D（ng/ml） 22.89±3.64 28.21±3.97 -7.767<0.001 L2～4BMD（g/cm2） 1.00±0.20 1.10±0.14 -3.101 0.002 L2～4 T值 -1.23±1.57 -0.33±1.20 3.459 0.001左股骨頸BMD（g/cm2）0.79±0.18 0.95±0.16 -5.103<0.001左股骨頸T值 -1.59±1.51 -0.62±1.28 -3.768<0.001右股骨頸BMD（g/cm2）0.79±0.16 0.95±0.14 -5.515<0.001右股骨頸T值 -1.58±1.50 -0.59±1.27 -3.888<0.001 ALB（g/L） 35.21±3.37 40.20±3.01 -8.472<0.001 PA（mg/L） 179.21±45.46211.21±42.30-3.982<0.001

2.2 不同肺功能分級(jí)的COPD患者各指標(biāo)比較不同肺功能分級(jí)患者25羥維生素D、左右股骨頸BMD、左右股骨頸T值和ALB差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 不同肺功能分級(jí)的COPD患者各指標(biāo)比較（±s）

表2 不同肺功能分級(jí)的COPD患者各指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 中度（n=25） 重度（n=32） 極重度（n=20） F P 25羥維生素D 24.64±3.68 22.45±3.47 21.38±3.08 5.422 0.006 L2～4 BMD 1.07±0.20 0.98±0.20 0.95±0.19 2.508 0.088 L2～4 T值 -0.95±1.71 -1.35±1.62 -1.40±1.29 0.614 0.544左股骨頸BMD 0.88±0.16 0.76±0.18 0.72±0.16 6.153 0.003左股骨頸T值 -0.89±1.34 -1.94±1.69 -1.92±1.11 4.404 0.016右股骨頸BMD 0.85±0.16 0.79±0.16 0.71±0.14 4.555 0.014右股骨頸T值 -1.01±1.41 -1.60±1.41 -2.27±1.53 4.230 0.018 ALB 37.51±2.71 34.30±3.05 33.82±3.28 10.905 <0.001 PA 185.9±42.14 182.88±49.98 164.94±40.61 1.376 0.259 BMI（kg/m2） 23.26±3.25 22.34±3.76 22.65±3.37 0.610 0.546

2.3 兩組維生素D水平比較COPD組的維生素D缺乏率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.377，P<0.001）。見表3。

表3 兩組維生素D水平比較[n（%）]

2.4 兩組骨密度比較COPD組的骨質(zhì)疏松率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.462，P=0.005）。見表4。

表4 兩組骨密度比較[n（%）]

2.5 COPD組的FEV1%與各指標(biāo)相關(guān)性FEV1%與25羥維生素D、左股骨頸BMD、左股骨頸T值和ALB存在中等強(qiáng)度的正相關(guān)（r值分別為0.379、0.376、0.314和0.467，P<0.05）；與右股骨頸BMD和右股骨頸T值存在弱強(qiáng)度的正相關(guān)（r分別為0.271和0.246，P<0.05）；與L2～4BMD、L2～4T值、PA和

2.6 COPD組25羥維生素D水平與各指標(biāo)相關(guān)性COPD組25羥維生素D水平與左股骨頸BMD、右股骨頸BMD、ALB存在中等強(qiáng)度正相關(guān)（r值分別為0.314、0.330和0.336，P<0.05）；與L2～4BMD、L2～4T值、左股骨頸T值、右股骨頸T值存在弱強(qiáng)度的正相關(guān)（r值分別為0.257、0.261、0.293和0.299，P<0.05）。與PA和BMI無相關(guān)性（r值分別為0.139和0.223，P>0.05）。BMI無相關(guān)性（r分別為0.188、0.074、0.105和0.132，P>0.05）。

3 討論

COPD是全球老年人易患的一種多發(fā)、常見的呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)2017 GLOD報(bào)告指出，COPD已成為世界上第4大死亡原因，2020年成為全球第3大致死原因[5]。COPD作為一種全身性疾病，除了典型的肺內(nèi)表現(xiàn)外，常伴有骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病、感染、營養(yǎng)不良等，COPD患者伴有合并癥者一般預(yù)后不佳，死亡率增加[6]。維生素D缺乏在COPD患者中較為普遍，因此，維生素D水平可能與COPD及其相關(guān)合并癥的發(fā)生密切相關(guān)。

25羥維生素D為體內(nèi)維生素D的主要儲(chǔ)存形式，其血清含量反映了維生素D水平[7]。本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者的25羥維生素D水平較對(duì)照組降低，且COPD組患者較對(duì)照組的維生素D缺乏率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明COPD患者更容易出現(xiàn)維生素D缺乏。COPD患者維生素D缺乏可能與患者老齡、吸煙、戶外運(yùn)動(dòng)量減少、日照不足、營養(yǎng)不良、攝入量減少、皮膚老化等原因相關(guān)[8]。 同時(shí)，本研究顯示25羥維生素D水平在不同肺功能分級(jí)患者中存在差異，且與FEV1%呈正相關(guān)，即COPD患者肺功能越差25羥維生素D水平越低，這與國內(nèi)外相關(guān)研究一致[4，9]。

維生素D與COPD發(fā)生、發(fā)展的因果關(guān)系尚未完全明確，但目前已進(jìn)行大量的免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究。近年來發(fā)現(xiàn)，維生素D的活性代謝物1，25 （OH）2D被認(rèn)為有助于黏膜屏障的完整性，促進(jìn)殺死病原體（通過誘導(dǎo)抗菌肽），并調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)[10]。維生素D缺乏可增強(qiáng)炎癥、IL-18、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的產(chǎn)生、趨化因子的產(chǎn)生（通過NF-κB，即核轉(zhuǎn)錄因子κB）等[11]，而炎癥反應(yīng)則是COPD發(fā)生、進(jìn)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。遺傳學(xué)研究表明，維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）中的某些等位基因突變可能會(huì)增加患COPD的風(fēng)險(xiǎn)或?qū)ζ溆斜Ｗo(hù)作用，其分布頻率存在種族差異，維生素 D 結(jié)合蛋白（GC）基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)血清維生素D的水平和功能，進(jìn)而間接影響COPD的發(fā)生發(fā)展[12]。

COPD患者常伴有骨質(zhì)疏松的發(fā)生，2019年的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，全球COPD患者的骨質(zhì)疏松患病高達(dá)38%[13]。本研究中，COPD組骨質(zhì)疏松患病為35.06%，對(duì)照組為16.00%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。COPD患者易患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)因素可能有高齡、低體重、運(yùn)動(dòng)能力下降或缺乏鍛煉、維生素D缺乏、肺功能障礙導(dǎo)致的慢性缺氧、全身炎癥反應(yīng)、全身性類固醇激素的使用等[14]。本研究結(jié)果顯示，COPD組L2～4、股骨頸BMD及其T值均較對(duì)照組低。COPD組患者中GOLD分級(jí)越高股骨頸BMD及T值越低，且股骨頸骨L2～4及T值與FEV1%呈正相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。L2～4BMD及T值與FEV1%無相關(guān)性，不同肺功能分級(jí)患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。李凝旭等[15]研究表明肺功能越差，股骨頸BMD越低，與本研究結(jié)果相符。日本學(xué)者對(duì)136例男性COPD患者的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示[16]，隨著COPD患者肺功能的惡化，各部位骨密度均呈進(jìn)行性下降。本研究中，COPD患者腰椎骨密度與肺功能無相關(guān)性，分析原因可能與老年人退行性骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松易累及腰椎、藥物的使用等有關(guān)。本研究結(jié)果也顯示25羥維生素D與各部位骨密度、T值呈正相關(guān)，表明COPD患者維生素D水平低下或缺乏易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。近年國內(nèi)研究指出，維生素D缺乏、FEV1%下降及BMI下降均是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨量減少的危險(xiǎn)因素[17]。

營養(yǎng)不良是COPD患者的另一個(gè)常見合并癥，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)病率為10%～ 60%[18]。目前營養(yǎng)不良的篩查及診斷已作為評(píng)估COPD病情的重要部分，本研究選取臨床工作中容易獲得的指標(biāo)ALB、PA、BMI進(jìn)行分析，來評(píng)估COPD患者的營養(yǎng)狀況。結(jié)果顯示，COPD組ALB、PA、BMI較對(duì)照明顯偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明COPD組營養(yǎng)狀況較健康對(duì)照組差，可作為評(píng)估COPD患者營養(yǎng)情況的重要指標(biāo)。賴壽蘭等[19]研究發(fā)現(xiàn)COPD組患者PA、ALB水平顯著低于對(duì)照組，與本研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究也顯示，COPD組中GOLD分級(jí)越高ALB水平越低，且ALB與FEV1%呈正相關(guān)，提示肺功能越差，ALB水平越低。胡蝶等[20]研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重患者肺功能與營養(yǎng)狀況呈正相關(guān)，即肺功能越差，營養(yǎng)狀況越差。COPD患者隨著疾病的加重，出現(xiàn)食欲下降、攝入量減少，氣道阻力增加、呼吸肌做功增多，呼吸耗氧量增加，從而引起機(jī)體能量平衡破壞，蛋白質(zhì)過多消耗，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，這些是加速COPD患者營養(yǎng)不良發(fā)生的重要原因[21]。本研究顯示COPD患者中，25羥維生素D水平與ALB呈正相關(guān)，即25羥維生素D水平越低ALB越低，推測(cè)維生素D可在一定程度上反映蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況?？赡苁怯捎谘錋LB低的患者維生素D結(jié)合蛋白較少，從而影響了維生素D向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)換，故25羥維生素D血清水平較低[22]。因此，COPD患者應(yīng)盡早地評(píng)估及改善機(jī)體的營養(yǎng)狀況。

綜上所述，COPD患者易出現(xiàn)維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松及營養(yǎng)狀況不佳，隨著疾病惡化更為明顯。25羥維生素D水平與骨密度、ALB水平密切相關(guān)，早期評(píng)估維生素D、骨密度、營養(yǎng)指標(biāo)對(duì)于預(yù)防、治療COPD及其合并癥具有指導(dǎo)意義，盡早補(bǔ)充維生素D、改善營養(yǎng)狀況有望提高COPD患者生活質(zhì)量。