天然產(chǎn)物中的橋頭雙鍵結(jié)構(gòu)特征

劉錕

摘要：天然產(chǎn)物是藥物開(kāi)發(fā)的寶庫(kù)，天然產(chǎn)物分子的分子結(jié)構(gòu)研究對(duì)藥物活性與結(jié)構(gòu)修飾有重要意義。本文綜述了含有橋頭雙鍵的核心骨架的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)特征取得的一些進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：Anti-Bredt 規(guī)則;橋頭雙鍵;天然產(chǎn)物;

近幾十年從植物中提取到化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊的天然產(chǎn)物分子，有較好生理活性的天然分子Taxol（紫杉醇）[1，2]、phomactins[3]、抗生素abyssomicins B–D [4]等。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，這些分子不僅化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，而且在化學(xué)全合成也極具有挑戰(zhàn)性，主要難點(diǎn)在于構(gòu)建分子中橋頭雙鍵（Bridgehead Double Bonds）。

根據(jù)Bredt 規(guī)則[5]橋頭雙鍵是不可能存在的，橋頭雙鍵存在會(huì)引起一定的烯烴張力（olefin strain）[6]。雙鍵碳原子軌道雜化為sp2雜化屬于平面型的軌道覆蓋會(huì)對(duì)橋環(huán)施加較大的形變張力。已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)天然產(chǎn)物中是存在Anti-Bredt規(guī)則[7]的橋頭雙鍵的結(jié)構(gòu)的存在，雖然在雙環(huán)分子中橋頭雙鍵X-ray圖譜不能直接看出雙鍵軌道覆蓋扭曲夾角（τ），但可以直接得到扭曲角φ1WC1C2Y和φ2 XC1C2Z，因?yàn)樵陔p環(huán)體系中的扭曲所以φ1 ≠ φ2，則扭曲夾角τ = （φ1+φ2） / 2。其橋頭雙鍵通式和軌道模型如圖2所示，

含橋頭雙鍵的天然產(chǎn)物分子的化學(xué)穩(wěn)定性與張力大小密切相關(guān)，上世紀(jì)80年代，Schleyer 提出基于分子力場(chǎng)理論方法計(jì)算含有橋頭雙鍵的雙環(huán)烯烴分子的張力從而判斷分子的穩(wěn)定性 [8]。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬將分子中成鍵原子的相互作用（Bond Stretching）、鍵角（Angle Bending）、扭曲勢(shì)能（Torsion）和非鍵作用（No-bonded interactions）計(jì)算出分子張力。他們利用MM系列分子力場(chǎng)計(jì)算出54個(gè)含有橋頭烯烴的分子[9]，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Fawcett提出S經(jīng)驗(yàn)值判定化學(xué)橋頭雙鍵骨架穩(wěn)定性比較吻合[8][10]。

目前有該類天然產(chǎn)物通過(guò)單晶衍射圖譜完成了分子橋頭雙鍵鍵長(zhǎng)（?）和扭轉(zhuǎn)夾角（τ）研究工作對(duì)化合物穩(wěn)定性判定和結(jié)構(gòu)鑒定有重要意義[8]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，隨著橋頭雙鍵環(huán)系的增加橋頭烯烴的扭轉(zhuǎn)夾角在減小，說(shuō)明橋頭雙鍵的P軌道可以更好地覆蓋，繼而增加分子的穩(wěn)定性。同時(shí)在對(duì)比Taxol和crispolide[11]在同樣具有雙環(huán)[5.3.1]橋頭雙鍵核心骨架，由于雙鍵的位置異構(gòu)，通過(guò)分子力場(chǎng)模擬計(jì)算結(jié)果也是不同的，如表1所示。

總結(jié) 隨著新的天然產(chǎn)物不斷發(fā)現(xiàn)和新的分離方法的應(yīng)用，一些結(jié)構(gòu)新穎的分子也被相應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，雖然利用現(xiàn)有儀器高效的完成分離和鑒定工作，但是在含有橋頭雙鍵的天然產(chǎn)物的提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定仍然存在一定的挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)樵擃惢衔锏幕瘜W(xué)性質(zhì)較活潑而結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化或者重排反應(yīng)，在化學(xué)合成上也存在一定的困難。同時(shí)也期待這類天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)同紫杉醇（Taxol）類似優(yōu)秀的天然藥物。

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