炎調方治療膿毒癥致急性胃腸損傷（腑實營熱證）的臨床研究*

金源源 施 榮 凌琪華 方 榮 王 倩

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

膿毒癥是機體對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，全世界每年膿毒癥患者超過1 900萬，死亡率高達25%［1］。膿毒癥致急性胃腸損傷（AGI）的發(fā)生率高達52.17%，胃腸道成為膿毒癥最早、最易受損的器官［2］。目前，膿毒癥致AGI的治療在恢復胃腸功能方面缺乏有效的手段。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中醫(yī)對膿毒癥致AGI的研究越來越多，取得了一定的療效。本課題組前期通過長期臨床觀察，發(fā)現(xiàn)膿毒癥致AGI的基本病機為腑實營熱［3］。本研究中，筆者觀察炎調方對膿毒癥致AGI（腑實營熱證）患者的中醫(yī)臨床療效、胃腸功能指標、炎癥指標及臨床癥狀改善情況?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：膿毒癥診斷標準參照《膿毒癥和膿毒性休克第三版國際共識定義》［4］；AGI診斷標準參照2012年歐洲危重醫(yī)學會關于急性胃腸損傷的定義和處理指南［5］；中醫(yī)辨證參照2013年《膿毒癥中西醫(yī)結合診治專家共識》［6］中熱入營血證和熱結腸腑證、2014年《高熱（膿毒癥）中醫(yī)診療專家共識意見》［7］中氣營兩燔證，建立腑實營熱證的基本證素。納入標準：年齡18～80歲；符合膿毒癥診斷標準；AGI分級Ⅱ級或Ⅲ級；符合中醫(yī)腑實營熱證的證候特點；急性發(fā)作病程在72 h之內(nèi)；了解本研究內(nèi)容，自愿入組并簽署知情同意書。排除標準：過敏體質或對本藥已知成分過敏者；精神疾病患者；合并惡性腫瘤者；其他原因導致的腸梗阻患者。本臨床研究通過了上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會的審核（批號：2018-595-24-01），開展過程中遵守倫理學要求。

1.2 臨床資料 采用中央隨機系統(tǒng)進行分組及各中心病例分配，共收集2017年12月至2020年11月上海地區(qū)3家綜合性醫(yī)院急診科病房及EICU收集的膿毒癥致AGI（腑實營熱證）患者122例，治療組62例，脫落2例，完成試驗60例，對照組60例，無脫落病例。治療組男性 34例，女性 26例；平均年齡（67.93±16.04）歲；入組前平均動脈壓（88.02±17.93）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均呼吸（22.53±7.11）次/min，平均心率（97.83±20.97）次/min；AGI分級Ⅱ級患者39例，Ⅲ級患者21例。對照組男性44例，女性16例；平均年齡（70.35±14.91）歲；入組前平均動脈壓（87.52±18.94）mmHg；平均呼吸（22.63±6.97）次/min；平均心率（98.25±21.44）次/min；AGI分級Ⅱ級患者42例，Ⅲ級患者18例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）兩組均參照膿毒癥3.0指南及急性胃腸損傷處理指南予抗感染、液體復蘇、血管活性藥物、腸內(nèi)營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。（1）抗感染：泰能（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130123，規(guī)格0.5 g/支）1.0 g兌入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每8小時1次，7～10 d；倍能（深圳市海濱制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20010249，規(guī)格0.5 g/支）1.0 g兌入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，每8小時1次，靜脈滴注，7～10 d；替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123394，規(guī)格50 mg/支）50 mg兌入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，每12小時1次，靜脈滴注，10～14 d；去甲萬古霉素（華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H13020286，規(guī)格0.4 g/支）400 mg兌入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，每12小時1次，靜脈滴注，10～14 d。（2）液體復蘇：乳酸鈉林格注射液（中國大冢制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020009，規(guī)格：500 mL/瓶）30 mL/kg，靜脈滴注。（3）血管活性藥物：去甲腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31021176，規(guī)格2 mg/支）0.1 μg/（kg·min）靜脈泵推（據(jù)血壓調節(jié)）。（4）腸內(nèi)營養(yǎng)支持：瑞高乳劑（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20056603，規(guī)格500 mL/瓶）500 mL，每日1次，鼻飼7～14 d；瑞代乳劑（費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20140078，規(guī)格500 mL/瓶）500 mL，每日1次，鼻飼7～14 d；百普力（紐迪希亞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20010285，規(guī)格500 mL/瓶）250 mL，每日1次，鼻飼7～14 d。2）治療組加用炎調方，對照組加用安慰劑，上述中藥湯劑均由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院中藥房提供，每劑250 mL，每日1劑，分早晚2次服用，療程7 d。炎調方組成：生大黃6 g（后下），芒硝10 g，桃仁12 g，赤芍15 g，玄參12 g，當歸12 g，金銀花15 g，連翹15 g，麥冬12 g，加水煎煮。安慰劑由炎調方原藥煎劑稀釋10倍后加輔料、色素組成，使其與炎調方煎劑包裝、顏色、氣味相似。

1.4 觀察指標 1）臨床評分。中醫(yī)臨床證候采用計分法，分為主癥（腹脹腹痛、脘腹痞滿、食欲不振、惡心嘔吐、便秘、泄瀉），次癥（倦怠乏力、噯氣、口渴、小便短黃）兩種記分方法。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］，主癥、次癥均分無、輕、中、重4級，主癥分別記為0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分。分別于治療前、治療第3天、治療第7天進行中醫(yī)證候評分以及序貫器官衰竭（SOFA）評分。2）腹內(nèi)壓及腹圍。每日觀察入組患者的腹內(nèi)壓、腹圍。腹圍應將卷尺經(jīng)臍繞腹1周測量。通過測量膀胱壓間接測量腹內(nèi)壓?；颊呷∑脚P位，腹部肌肉松弛，經(jīng)尿道置入16號的Foley導管，排盡膀胱內(nèi)殘余尿液，在尿管與引流袋之間連接三通管，夾閉引流管，通過三通管滴注生理鹽水50 mL，去除輸液器所接生理鹽水，待水柱波動平穩(wěn)后，以恥骨聯(lián)合處為0點，呼氣末讀取數(shù)值，用直尺測量水柱的高度，測量3次取平均值。3）胃腸功能指標及炎癥因子。分別于入組前、治療第3天、治療第7天抽取入組患者晨血，離心后取上清液，-80℃冰柜保存，送檢胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、D乳酸（D-La）、白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕，但未恢復到急性發(fā)作前水平，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：臨床癥狀、體征有減輕，但程度不足顯效者，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：臨床癥狀、體征無改變或加重，證候積分減少＜30%。療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)性，則采用（±s）進行統(tǒng)計描述，不符合正態(tài)性則采用中位數(shù)及四分位數(shù)進行統(tǒng)計描述。兩組之間同一時間點計量資料的比較，符合正態(tài)性、方差齊性則采用兩獨立樣本t檢驗，不符合則采用Mann-Whitney U檢驗；治療前后兩個時間點各組計量資料比較，符合正態(tài)性、方差齊性則采用配對t檢驗，不符合則采用Wilcoxon符號秩和檢驗。兩組之間治療前后多個時間點的資料比較采用重復測量設計方差分析。計數(shù)資料、等級資料采用構成比/率進行統(tǒng)計描述，雙向無序資料使用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。等級資料通過Mann-Whitney U檢驗進行統(tǒng)計分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫(yī)臨床療效比較 見表1。治療第7天，治療組總顯效率為85.00%，對照組總顯效率為48.33%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 兩組中醫(yī)臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后臨床證候評分比較 見表2。治療第7天，治療組兩項評分均低于對照組（P＜0.05）；與本組治療前比較，治療第3天、治療第7天治療組兩項評分均降低（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后臨床證候評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后臨床證候評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時 間 中醫(yī)證候總積分SOFA評分治療組（n=60）對照組（n=60）治療前治療第3天治療第7天治療前治療第3天治療第7天19.48±5.52 13.35±3.94*5.07±2.64*△19.27±5.85 14.38±4.13*8.92±3.98*5.23±3.20 4.25±3.01*1.98±2.40*△5.25±3.25 3.83±3.83*3.27±3.40*

2.3 兩組治療前后腹圍、腹內(nèi)壓比較 見表3。治療第7天，治療組腹圍、腹內(nèi)壓水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腹圍、腹內(nèi)壓比較（±s）

表3 兩組治療前后腹圍、腹內(nèi)壓比較（±s）

注：1 cmH2O≈0.1 kPa。

組 別 時 間 腹圍（cm） 腹內(nèi)壓（cmH2O）80.75±9.67 75.27±9.00*△80.73±8.57 78.54±8.24*治療組（n=60）對照組（n=60）16.73±3.37 10.84±3.25*△15.95±3.44 12.33±4.52*治療前治療第7天治療前治療第7天

2.4 兩組治療前后實驗室指標比較 見表4。治療前，兩組各項實驗室指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第3天，治療組GAS、MTL水平高于對照組（P＜ 0.05）；治療 7 d，治療組 WBC、CRP、PCT、D-La、TNF-α、IL-8水平均低于對照組，而GAS、MTL水平高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組實驗室檢測指標比較（±s）

表4 兩組實驗室檢測指標比較（±s）

組別治療組（n=60）對照組（n=60）時間治療前治療第3天治療第7天治療前治療第3天治療第7天WBC（×109/L）13.45±5.46 11.27±4.34*8.86±3.28*△12.69±5.56 11.68±5.51 10.96±5.76 CRP（mg/L）85.43±77.57 65.31±68.29 28.01±26.66*△73.47±88.94 61.77±55.20 41.95±43.21*PCT（ng/mL）8.71±17.76 3.16±6.67*0.50±0.62*△9.01±19.41 4.70±14.02 3.36±9.14*MTL（ng/L）212.14±79.86 301.19±63.08*△263.18±56.79*△213.88±76.23 223.32±55.50 225.28±62.58 GAS（ng/L）61.62±55.19 86.36±71.97*△79.53±56.56*△68.00±62.07 47.01±36.42*31.51±18.06*D-La（μg/L）17.78±4.80 15.22±3.69*11.57±3.29*△18.17±3.32 16.08±3.35*14.92±2.82*TNF-α（pg/mL）18.99±23.83 16.99±21.45 8.81±7.95*△15.77±23.74 15.33±18.70 13.73±14.85 IL-8（pg/mL）84.34±123.01 104.69±269.10 50.80±58.77*△78.01±96.22 102.79±120.52 96.95±126.26

3 討論

膿毒癥是重癥醫(yī)學科常見的危急重癥，起病急、進展快，可導致多器官功能衰竭及感染性休克，嚴重影響人類健康。AGI與危重癥關系密切，常繼發(fā)于重癥感染等疾病，28 d死亡率高于原發(fā)性AGI，患者預后差［9］。膿毒癥導致機體炎癥反應失調，釋放大量炎癥介質，使外周血管擴張，有效循環(huán)血量減少，為供應心、腦等重要臟器血液灌注，出現(xiàn)胃腸道血管收縮，組織缺血缺氧，胃腸動力障礙［10］。其次，機體釋放的炎癥因子經(jīng)血液循環(huán)直接作用于胃腸道黏膜，使黏膜通透性增加，屏障功能受損，胃腸道內(nèi)定植菌移位，大量細菌及毒素經(jīng)受損的胃腸黏膜吸收入血，加重炎癥反應，形成惡性循環(huán)［11］。因此，促進胃腸動力、降低炎癥水平、修復胃腸黏膜屏障是治療膿毒癥致AGI的關鍵。

本課題組前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膿毒癥致AGI的病因多為熱毒積聚、毒陷入腑、容于營血［12］。熱灼津液，大腸燥熱，傳導失常，糟粕內(nèi)阻，則腹?jié)M便秘、氣逆而喘；熱毒內(nèi)陷，耗傷營陰，竄擾神明，則高熱煩躁?；谏鲜鲋嗅t(yī)經(jīng)典理論及課題組前期研究，上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院熊旭東教授提出，膿毒癥致AGI的中醫(yī)基本病機乃腑實營熱［12］，據(jù)此自擬炎調方。方中生大黃瀉下力強，蕩滌胃腸實熱，釜底抽薪；芒硝咸寒，泄熱通下、潤燥軟堅，協(xié)大黃則峻下之力尤增；桃仁、赤芍清熱涼血、活血祛瘀、潤腸通便。四藥合用，瘀熱并治，共為君藥。臣以玄參，甘寒質潤，清營瀉火、涼血滋陰。金銀花、連翹清熱解毒，輕清透泄，此即“入營猶可透熱轉氣”；麥冬養(yǎng)陰生津；當歸養(yǎng)血活血，祛瘀而不傷正，共為佐藥。全方配伍，集下法、清法、補法于一方，通腑清營切中病機。

研究表明，大黃具有良好的抗炎、調節(jié)免疫作用，可促進胃腸蠕動，加速胃腸細菌和毒素的排出，改善胃腸微環(huán)境，通過促進黏膜細胞的增殖，阻止腸黏膜細胞的凋亡，保護腸道屏障功能［13-14］。芒硝可降低胃腸損傷患者胃腸功能評分及血清二胺氧化酶、D-La水平，改善腸黏膜通透性，刺激臍周敏感神經(jīng)，促進胃腸蠕動，改善胃腸功能［15］。腸黏膜屏障功能及胃腸動力與D-La、胃腸激素密切相關，這些指標能夠反映膿毒癥患者AGI的嚴重程度［16］。在本研究中，治療第7天，治療組D-La水平低于對照組，而GAS、MTL水平均高于對照組，表明炎調方可以促進膿毒癥致AGI（腑實營熱證）患者胃腸動力，保護胃腸黏膜，改善腸道微循環(huán)。

白細胞是機體的免疫細胞，當人體受到感染等刺激時白細胞升高，可早期識別感染；CRP是一種急性時相反應蛋白，是最常用的感染評估指標之一，其升高幅度與感染程度呈正相關；PCT在嚴重細菌感染等炎癥刺激下由組織細胞產(chǎn)生并釋放入血，可用于診斷膿毒癥、判斷感染嚴重程度；TNF-α、IL-8則是兩種促炎細胞因子。當機體受到病原體感染導致膿毒癥時，上述指標常會升高，并隨病情發(fā)展而動態(tài)演變，可反映疾病嚴重程度及臨床治療效果。本研究中，治療7 d后治療組炎癥指標均低于對照組，表明炎調方具有明顯的抗感染、減輕炎癥反應的作用。

本研究結果顯示，治療第3天治療組GAS、MTL水平已明顯高于對照組，D-La及炎癥因子水平在第7天低于對照組，治療后患者胃腸道癥狀明顯改善。炎調方可能通過促進膿毒癥致AGI（腑實營熱證）患者胃腸動力，排出腸道細菌及毒素，減輕炎癥反應，降低炎癥因子水平，改善胃腸黏膜通透性，減輕患者癥狀，提高臨床療效。