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    不同病理學(xué)類型的腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析及臨床評價

    2021-11-09 06:21:44黃坤趙平武白斗楊雪蘭王晉
    中國普通外科雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:肉瘤病理學(xué)腹膜

    黃坤,趙平武,白斗,楊雪蘭,王晉

    (1.四川省綿陽市中醫(yī)醫(yī)院普通外科,四川綿陽621000;四川省綿陽市中心醫(yī)院2.血管外科3.腫瘤科,四川綿陽621000)

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    通過SEER*Stat v8.3.9 軟件提取美國SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫中1975年至2016年期間,經(jīng)過病理學(xué)確診為腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床病理及預(yù)后資料。數(shù)據(jù)庫更新日期為2019年4月。

    1.2 納入和排除標準

    納入標準:⑴患者初診時原發(fā)腫瘤部位為腹膜后間隙;⑵經(jīng)病理學(xué)證實為脂肪肉瘤;⑶確診年份為1975—2016年;⑷病理學(xué)類型符合ICD-O-3編碼為:“8851/3”、“8852/3”、“8853/3”、“8854/3”、“8855/3”、“8858/3”;⑸發(fā)病年齡不限。排除標準:⑴非腹膜后原發(fā)或多源性的腹膜后脂肪肉瘤;⑵其他病理學(xué)類型腹膜后惡性腫瘤或合并其他惡性腫瘤;⑶經(jīng)過尸檢或死亡證明確診的病例;⑷研究指標不明確;⑸隨訪信息不完整。

    1.3 提取數(shù)據(jù)

    提取患者的診斷年齡、種族、性別、病理學(xué)分型、治療信息、生存時間及生存結(jié)局等資料。根據(jù)ICD-O-3 病理學(xué)分為:高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和混合脂肪肉瘤5 類[1,6]。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

    本研究以腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)和為總生存期(overall survival,OS)研究終點,CSS 定義為診斷至隨訪截止或因腹膜后脂肪肉瘤死亡的時長(月),非腹膜后脂肪肉瘤死亡和失訪患者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù);OS 定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長(月),失訪患者作為刪失數(shù)據(jù)。應(yīng)用Stata/MP 13.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)和四分位間距(IQR)進行描述,計數(shù)資料采用率表示,組間對比采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算生存率,生存率比較采用Log-rank 法,采用多因素Cox比例風(fēng)險模型進行獨立預(yù)后因素分析并計算風(fēng)險比(HR)及對應(yīng)95%置信區(qū)間(CI)。所有檢驗均為雙側(cè)尾。檢驗水準α=0.05。

    2 結(jié) 果

    2.1 納入病例特征

    經(jīng)篩選,2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者符合條件納入分析,篩選流程見圖1。納入病例的中位年齡64 歲(IQR:53~72 歲)。其中男性1 246 例(54.27%),女性1 050 例(45.73%)。根據(jù)病理分組,高分化脂肪肉瘤917 例(39.94%);去分化脂肪肉瘤847 例(36.89%);黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤302 例 (13.15%); 多形性脂肪肉瘤135 例(5.88%);混合脂肪肉瘤95 例(4.14%)。納入患者中,2 110 例(92.63%) 接受手術(shù)治療;497 例(21.65%)接受放療;267 例(11.63%)接受化療。不同病理類型患者間的年齡、性別、手術(shù)(方式)、放療、化療構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);種族構(gòu)成比組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

    表1 患者的臨床病理特征[n(%)]Table 1 Clinicopathologic characteristics of the patients[n(%)]

    圖1 病例篩選流程圖Figure 1 Case screening process

    2.2 預(yù)后分析

    2.2.1 全組腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析中位隨訪42 個月(IQR:13~90 個月)。2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者中共死亡1 273 例(55.44%),其中腫瘤相關(guān)性死亡741 例(32.27%)。經(jīng)單因素Cox 分析結(jié)果顯示,年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型與OS 及CSS 明顯有關(guān)(均P<0.05),種族與OS、CSS 均無關(guān)(均P>0.05)。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示,年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型是患者OS 的獨立影響因素(均P<0.05);年齡、化療、放療、手術(shù)、病理學(xué)類型是患者CSS 的獨立影響因素(均P<0.05)(表2)。

    表2 全組腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of the prognostic factors for the whole group of retroperitoneal liposarcoma pa‐tients

    2.2.2 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析高分化脂肪肉瘤組917 例,死亡375 例(40.89%),其中腫瘤相關(guān)死亡154 例(16.79%);去分化脂肪肉瘤組847 例,死亡491 例(57.97%),其中腫瘤相關(guān)死亡316 例(37.31%);黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤組302 例,死亡222 例(73.51%),其中腫瘤相關(guān)死亡146 例(48.34%);多形性脂肪肉瘤組135 例,死亡114 例(84.44 %),其中腫瘤相關(guān)死亡78 例(57.78%);混合脂肪肉瘤組95 例,死亡71 例(74.74 %),其中腫瘤相關(guān)死亡47 例(49.47%)。估算的3、5年OS 和CSS 生存率見表3。不同病理類型患者的OS、CSS 生存曲線分別見圖2。經(jīng)Log-rank 檢驗顯示,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

    圖2 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

    表3 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者3、5年OS及CSSTable 3 The 3-and 5-year OS and CSS in patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

    2.3 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后因素分析

    2.3.1 腹膜后高分化脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示,年齡、性別、手術(shù)、手術(shù)方式、化療與患者的OS 明顯有關(guān)(均P<0.05);年齡、手術(shù)、手術(shù)方式、化療與患者的CSS 明顯有關(guān)(均P<0.05);放療與患者OS 及CSS 均無無明顯關(guān)系(均P>0.05)。Cox 多因素回歸分析顯示,年齡、性別、化療、手術(shù)(方式) 是患者OS 的獨立影響因素(均P<0.05);年齡、化療、手術(shù)(方式)患者CSS 的獨立影響因素(均P<0.05)(表4)?;诙嘁蛩谻ox模型,繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,結(jié)果顯示:老年、男性患者預(yù)后較差,根治性和非根治性手術(shù)方式均是改善患者OS 的有效手段,化療會增加患者的死亡風(fēng)險(圖3);繪制CSS獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,仍然表現(xiàn)為老年患者預(yù)后差,手術(shù)治療仍是改善患者CSS 的有效手段,化療同樣會增加患者的死亡風(fēng)險(圖4)。

    不同產(chǎn)地梅花鹿鹿茸藥材中5種核苷類成分的含量測定及聚類分析 ……………………………………… 劉雪瑩等(14):1945

    圖3 不同因素分組的高分化脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 3 OS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

    圖4 不同因素分組的高分化脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 4 CSS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

    表4 高分化腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with well-differentiated liposarcoma

    2.3.2 腹膜后去分化脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示,年齡、性別、手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的OS 有關(guān)(均P<0.05),手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的CSS 有關(guān)(均P<0.05)。Cox多因素回歸分析顯示,年齡、化療、手術(shù)(方式)、是患者OS 和CSS 共同的獨立影響因素(均P<0.05);放療是CSS 的獨立影響因素(P<0.05)(表5)?;诙嘁蛩谻ox 模型,繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,結(jié)果顯示,老年患者預(yù)后較差,手術(shù)(根治性或非根治性)是改善患者OS 的有效手段,化療會增加患者的死亡風(fēng)險(圖5);繪制CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線顯示老年患者預(yù)后差,放療和手術(shù)(根治性或非根治性)均仍是改善患者CSS 的有效手段,化療同樣會增加患者的死亡風(fēng)險(圖6)。

    圖5 不同因素分組的去分化脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 5 OS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

    圖6 不同因素分組的去分化脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 6 CSS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

    表5 去分化腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 5 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with dedifferentiated liposarcoma

    2.3.3 腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示,年齡、手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的OS 和CSS 有關(guān)(均P<0.05)。多因素Cox 回歸分析后顯示,年齡、放療、非根治性手術(shù)切除是患者OS 預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05);年齡、放療是患者CSS 的獨立影響因素(均P<0.05)(表6)。基于多因素Cox 模型,繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,結(jié)果顯示:老年患者預(yù)后較差,放療和非根治性手術(shù)均是改善患者OS 的有效手段(圖7);繪制CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,仍然表現(xiàn)為老年患者預(yù)后差,僅放療是改善患者CSS 的有效手段(圖8)。

    圖7 不同因素分組的腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 7 OS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

    圖8 不同因素分組的腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 8 CSS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

    表6 黏液樣圓細胞脂肪肉瘤腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 6 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with myxoid/round cell liposarcoma

    2.3.4 腹膜后多形性脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示,年齡及非根治性手術(shù)與患者的OS 相關(guān)(P<0.05),而年齡、性別、化療、放療、手術(shù)(方式)均與CSS 無相關(guān)性(P>0.05);經(jīng)多因素Cox 回歸分析后顯示,年齡和化療OS 的獨立影響因素(P<0.05)。但上述因素均不是CSS 的獨立影響因素(均P>0.05)(表7)。基于多因素Cox 模型,繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,結(jié)果顯示:老年患者預(yù)后較差,化療會增加患者的死亡風(fēng)險(圖9)。年齡、性別、化療、放療、手術(shù)均不影響患者的CSS(均P>0.05)。

    圖9 不同因素分組的多形性腹膜后脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 9 The OS curves of patients with pleomorphic liposarcoma grouped by different factors

    表7 多形性脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 7 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with pleomorphic liposarcoma

    2.3.5 腹膜后混合脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示,年齡、性別與患者的OS 有關(guān)(均P<0.05),年齡與患者的CSS 有關(guān)(均P<0.05)。經(jīng)多因素Cox 回歸分析顯示,年齡是患者OS 及CSS 獨立影響因素(均P<0.05)(表8)?;诙嘁蛩谻ox 模型,繪制OS、CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線,結(jié)果均顯示,老年患者死亡風(fēng)險較高(圖10)。

    圖10 不同因素分組的腹膜后混合脂肪肉瘤患者生存曲線Figure 10 Survival curves of patients with mixed liposarcoma grouped by different factors

    表8 混合型脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 8 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with mixed liposarcoma

    3 討 論

    腹膜后肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤,每百萬人口中僅有2~5 人發(fā)病,占所有惡性腫瘤的0.1%,脂肪肉瘤是所有腹膜后肉瘤中最常見的,約占成人所有肉瘤的20%[15]。腹膜后脂肪肉瘤,雖然發(fā)病罕見,但臨床預(yù)后差,有報道顯示,即使分化程度較好的高分化腹膜后脂肪肉瘤,其疾病特異性病死率也在30%~50%之間,而去分化脂肪肉瘤的疾病特異性病死率甚至高達30%~75% 之間[1]。而本研究顯示,其5年OS 和CSS 分別為:57.37%(95%CI=55.07%~59.60%)、70.95%(95%CI=68.70%~73.08%)。因此它嚴重威脅著人類的健康。

    另一方面,目前臨床上針對該疾病的治療手段有限,手術(shù)、化療、放療是臨床治療的主要手段。但是,臨床觀察發(fā)現(xiàn),患者對不同治療手段的反應(yīng)卻不盡相同。由于缺乏可靠的多中心、大樣本臨床試驗證據(jù),同時現(xiàn)有的指南、共識大多將該病歸結(jié)為STS 中并做簡要描述,并未專門針對該病進行相關(guān)問題的深入討論[4,7-8,16]。因此,針對這類患者難以制定出精準的個體化治療方案。

    本研究利用美國SEER 數(shù)據(jù)庫中的大樣本數(shù)據(jù)進行回顧性分析,結(jié)果顯示年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型與OS 及CSS相關(guān)(均P<0.05)。其中病理學(xué)類型是OS 和CSS 的獨立影響因素(P<0.05)。通過Kaplan-Meier 生存分析顯示,不同病理學(xué)類型患者的預(yù)后不同,其中高分化脂肪肉瘤預(yù)后最好,多形性脂肪肉瘤預(yù)后最差,其余類型介于兩者之間(χ2=179.35;P<0.000 1)。Singer 等[17]、Bock 等[18]曾就脂肪肉瘤的部分病理亞型與患者預(yù)后之間的關(guān)系進行過相關(guān)報道,并認為去分化類型和多形性腫瘤患者的預(yù)后較差,這一點同本研究的結(jié)論是一致的。

    為進一步闡明各個病理學(xué)類型之間影響預(yù)后的具體因素,本研究以病理學(xué)類型為基礎(chǔ)進行分組分析。結(jié)果顯示,年齡是各種病理學(xué)類型腫瘤患者OS 的獨立影響因素,也是除多形性脂肪肉瘤以外的其他病理學(xué)類型患者CSS 的獨立影響因素。表現(xiàn)為老年患者(>60 歲)的預(yù)后更差(表3~8),在這一點上,我們的結(jié)論與Nazzani 等[19]、Tseng 等[20]、Tucci 等[21]報道的結(jié)論相同。在法國的一項多中心研究顯示,在腹膜后高分化脂肪肉瘤患者中,男性為獨立的不良預(yù)后因素[22], Gutierrez 等[23]、Abdelfatah 等[24]得出了類似的結(jié)論。本研究也觀察到在高分化脂肪肉瘤類型組中,性別是OS 的獨立影響因素,表現(xiàn)為男性患者死亡風(fēng)險更高,與上述研究結(jié)論一致。Bock 等[18]報道顯示,不同種族、和性別患者的5年生存率無差異。在本研究中進一步證實,上述各種病理學(xué)類型中,性別均不是患者CSS 的獨立影響因素。由于腹膜后間隙,解剖部位深、潛在空間大,因此腹膜后脂肪肉瘤患者早期癥狀不明顯。結(jié)合本資料,筆者認為重視體檢(特別是腹膜后間隙的影像學(xué)檢查),做到早期診斷,是改善患者OS 和CSS 的重要手段。

    手術(shù)切除是治療該疾病的主要手段[24],首次手術(shù)治療是治愈的關(guān)鍵機會[7]。本研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)切除能提高去分化和高分化脂肪肉瘤患者的OS 和CSS。在高分化組中,根治性和非根治性切除均能提高患者的OS 和CSS,而兩者之間差異不明顯。在去分化組中,根治性手術(shù)切除效果更好。Abdelfatah 等[24]在針對腹膜后肉瘤的研究中表明,R0和R1切除患者的預(yù)后均好于R2切除及未手術(shù)切除的患者,而R0組與R1組的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.862),R2組的中位總生存期與未手術(shù)組沒有顯著差異(P=0.421)。 本研究的結(jié)論同Abdelfatah 等[24]的研究結(jié)果有一定相似性。對于腹膜后高分化脂肪肉瘤,遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為0,但局部復(fù)發(fā)率高達50%,去分化脂肪肉瘤,局部復(fù)發(fā)率60%,遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險為50%[1]。因此,針對高分化脂肪肉瘤,重點是控制腫瘤局部復(fù)發(fā)率[2],對于去分化脂肪肉瘤根治性手術(shù)治療仍是主要的治療手段[25-26]。關(guān)于手術(shù)治療在黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、混合型脂肪肉瘤中的評價,目前缺乏多中心RCT 試驗。而本研究表明,手術(shù)切除,并不能提高上述病理學(xué)類型患者的OS 和CSS。因此,筆者認為,手術(shù)切除是高分化和去分化脂肪肉瘤最佳適應(yīng)證。對于手術(shù)方式的選擇,應(yīng)結(jié)合病理學(xué)類型綜合評價患者全身情況。在高分化脂肪肉瘤患者中R0切除不是必須的,R1切除或者局部治療(包括微波、射頻等)也能達到提高患者OS 和CSS 的作用。而對于去分化脂肪肉瘤,則應(yīng)爭取達到R0 切除。對于其他三者病理學(xué)類型,手術(shù)治療尚不能帶來OS 和CSS 獲益。

    放療是另一個重要的治療手段,de Vreeze 等[27]報道顯示,黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤具有高度放射敏感性,能提高患者的生存預(yù)后。Toulmonde等[28]、Abdelfatah 等[24]、Gronchi 等[9]、Van Meekeren等[29]均報道放療能使患者獲益。本研究顯示,放療能提高去分化脂肪肉瘤患者的CSS,提高黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者OS 和CSS(P<0.05),而不能改善其他病理學(xué)類型患者的OS 和CSS。因此,筆者認為,放療是黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤的最佳適應(yīng)證,同時也是去分化脂肪肉瘤患者的重要治療手段。對于其他病理學(xué)類型,放療不能提高OS 及CSS。

    對于輔助化療,目前尚無大樣本臨床研究證據(jù)證實能改善患者預(yù)后[7],Nathenson 等[30]在對腹膜后肉瘤(包括脂肪肉瘤)的研究中顯示,輔助化療不影響患者的OS 或PFS。本研究顯示,在高分化和去分化脂肪肉瘤組中,化療會增加患者的死亡風(fēng)險(P<0.05)。而在其他病理學(xué)類型中,化療與患者的OS 和CSS 無關(guān)(均P>0.05)?,F(xiàn)有的一些研究中,關(guān)于化療在STS 中的作用還存在一些爭議[29,31-32],也有一些臨床試驗正在進行中[2,33]。同時由于化療本身也存在一些毒性反應(yīng)[34]。因此,筆者認為,應(yīng)嚴格掌握化療的適應(yīng)證。在高分化和去分化病理學(xué)類型中,不推薦化療。而在其他病理學(xué)類型中,其治療價值需要進一步研究和評估。

    本研究存在不足,首先本研究是回顧性研究,存在一定的選擇偏倚。其次SEER 數(shù)據(jù)庫是大型腫瘤數(shù)據(jù)庫,容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次,由于SEER 數(shù)據(jù)庫無法提供具體放療和化療方案,對結(jié)果的分析也存在一定的影響。最后在病理學(xué)類型分組中,混合脂肪肉瘤病例數(shù)較少,構(gòu)成比不均衡,可能影響檢驗效能。

    綜上所述,本研究通過對SEER 數(shù)據(jù)庫中腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床資料的回顧性分析證實年齡、性別、放療、化療、手術(shù)及手術(shù)方式均是影響腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后的獨立危險因素。提倡早期診斷,并以腫瘤病理學(xué)類型為導(dǎo)向,選擇合適的治療方式,并制定科學(xué)、精準的個體化治療方案,才能最大程度地使患者獲益。

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