腹壁化療港在胃癌腹膜轉移NIPS化療應用中的安全性分析

丁平安，楊沛剛，郭洪海，田園，鄭濤，劉洋，張志棟，王冬，李勇，趙群

（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科，河北石家莊050011）

目前，胃癌是全球發(fā)病率排名第三、病死率排名第二的消化道惡性腫瘤之一[1-2]。我國大部分患者就診時就已經(jīng)處于中晚期，失去了最佳的手術機會[3-4]。而其中腹膜轉移是進展期胃癌最常見的轉移形式，一旦出現(xiàn)腹膜轉移，難以通過手術切除，預后極差，中位生存時間僅為6～9 個月[5-6]。近年來，關于胃癌腹膜轉移轉化治療方法一直處于不斷探索中，傳統(tǒng)的全身性化療由于腹膜-血漿屏障的存在，藥物無法充分作用于腹膜轉移病灶，因而療效甚微[7-8]。而腹腔化療作為一種新型治療方法，能夠可以將化療藥物直接作用于腹腔，相關研究證實已取得較好的臨床療效[9-12]。由于腹壁化療港具有可以重復多次給藥進行腹腔化療的優(yōu)點，現(xiàn)廣泛應用于臨床中。然而，腹壁化療港價格昂貴，同時置入操作需在全麻無菌條件下進行，一旦出現(xiàn)相關并發(fā)癥，將會導致治療的延誤或終止，而引起疾病進展。為此，本研究通過回顧性分析我科收治的置入腹壁化療港的病例，分析在進行腹腔化療過程中存在的并發(fā)癥及相應的防治措施，為并發(fā)癥的預防與處理提供建議。

1 資料與方法

1.1 一般材料

收集河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科自2018年1月—2020年6月在全麻下進行腹腔化療港留置術行輔助腹腔內聯(lián)合全身性化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy， NIPS） 患者的臨床資料，病例納入標準：⑴術前經(jīng)胃鏡咬檢病理確診為腺癌；⑵能夠耐受腹腔鏡探查術；⑶可獲得完整的臨床病理資料；⑷腹腔鏡探查及腹腔脫落細胞學檢測證實存在腹腔轉移（P0CY1/P1CY1）。所有患者均簽署知情同意書，本研究的設計與開展經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：2018086）。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查術探查在全麻下采用腹腔鏡方式進行，患者體位為平臥位，以開放法在臍下建立觀察孔，并另建立2 個操作孔。腹腔探查順序[13-14]：左右膈下→肝臟、脾臟→腹腔壁層腹膜→盆腔→大網(wǎng)膜、小腸及系膜→橫結腸系膜→胃。探查內容：有無腹水，腹盆腔腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜和Douglas 腔有無轉移灶，肝表面有無轉移，胃周淋巴結是否腫大，胃漿膜面有無浸潤，胃壁是否僵硬。腹腔沖洗脫落細胞學檢查：以500 mL滅菌生理鹽水分別沖洗左右膈下、腹盆腔腹膜及腸系膜。取頭高較低位于Douglas 腔、肝下及脾窩收集腹腔沖洗液，離心沉渣，細胞學檢查有無脫落的腫瘤細胞。對于胃體后壁腫瘤，需要切開胃結腸韌帶，探查小網(wǎng)膜囊，包括橫結腸系膜和胰腺被膜，必要時以抓鉗鉗取可疑組織進行病理學檢查。

1.2.2 腹壁化療港留置術化療港選取口徑較大的腹腔專用港，包含1 枚基座、連接套環(huán)、穿刺裝置及化療管（15 F-420 mm）。港座放置區(qū)通常選取髂前上棘與臍連線中外1/3 位置，保證底座下方能夠起到支撐作用。手術切口（長度通常取3～4 cm）選取在港座放置區(qū)的外側行斜行切口，切開皮膚及皮下脂肪，分離脂肪層至筋膜層，充分止血，使化療港距離表皮1.0～1.5 cm，另在切口內側充分游離周圍組織形成港腔，至能夠完整放置腹壁化療港。然后將穿刺桿沿盆腔方向穿刺形成隧道，沿隧道置入腹壁化療管（一般取12～15 cm），后將港座與化療管通過連接套環(huán)相連，在腹腔鏡輔助下鉗住化療管的管頭置入盆腔，同時在保證導管無折曲的前提下，使用不可吸收絲線將港座四周固定與筋膜層，依次關閉皮下脂肪、皮膚，最后試驗港座及導管通暢性[15]。

1.2.3 化療方案所有患者在置入腹壁化療港后首選方案為NIPS 方案：每1 個化療周期為21 d，在化療第1 天和第8 天經(jīng)腹壁化療泵輸注紫杉醇（腹腔注射20 mg/m2），同時靜脈輸注紫杉醇（靜脈注射50 mg/m2）；連續(xù)14 d 在早、晚餐30 min 后口服S-1 80 mg/（m2·d），停藥7 d，每3 周為1 個周期，直到患者出現(xiàn)嚴重的化療不良反應或疾病進展。S-1劑量根據(jù)體表面積（body surface area，BSA）而定：BSA<1.25 m2，80 mg/（m2·d）；BSA 1.25～1.50 m2，100 mg/（m2·d）；BSA>1.50 m2，120 mg/（m2·d）。

1.2.4 腹壁化療港的使用⑴置入蝶翼針以建立輸液通路，由1 名醫(yī)護人員佩戴好帽子、口罩，同時穿戴無菌手套；⑵以港座為中心，由內向外10 cm處進行皮膚消毒后，以左手拇指、食指分別向下用力按壓，至按及港座輪廓不移動，同時使港座有足夠穩(wěn)定的支撐，從而保證進針方向精準；⑶將蝶翼液針于化療港區(qū)域中心垂直進針，直至進針困難，針尖遇到堅硬屏障（港座的底盤），使用無菌透明敷貼固定蝶翼針；⑷然后給予生理鹽水100 mL 滴注，確認滴注無阻力及管道通暢性，同時觀察針尖部有無液體外溢；⑸待確認液體順利進入腹腔后再輸注紫杉醇注射液，全部治療結束后，最后給予生理鹽水100 mL 滴入，垂直拔除針頭，消毒并貼敷料。

1.2.5 臨床資料收集收集患者的性別、年齡、術前NRS2002 評分、PG-SGA 評分、ECOG 評分、術前伴發(fā)病情況、BMI、PCI 評分、腫瘤分化程度、腫瘤位置以及Borrmann 分型等情況。所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年7月1日。隨訪工作主要通過電話、門診復查、住院檢查等方式進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)利用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用例（%）[n（%）]表示，并發(fā)癥相關因素分析采用χ2檢驗、Fisher 精確概率檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理特征

1 634 例患者進行了腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細胞學檢測，探查發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉移者（P1CY1）137 例（8.38%），腹腔脫落細胞學陽性者（P0CY1）189 例（11.57%），所有腹腔轉移患者術中均置入腹壁化療港。326 例患者中男性與女性患者分別為177 例（54.29%）及149 例（45.71%）；中位年齡59 歲，其中年齡≤50 歲185 例（56.75%），>50 歲141 例（43.25%）；286 例（87.73%） 的ECOG 評分為0 或1 分，余40 例（12.27%） 評分為2 分；28 例（8.59%） BMI<18.5 kg/m2，276 例（84.66%）BMI為18.5～23.9kg/m2，余22例（6.75%）BMI>23.9kg/m2；病灶部位位于賁門89 例（27.30%），胃體78 例（23.93%）， 胃竇112 例（34.36%）， 全胃47 例（14.42%）；病灶≥5 cm 者231 例（70.86%），<5 cm者95 例（29.14%）；Borrmann 分型為I～II 型133 例（40.80%），III～IV 型193 例（59.20%）；PCI 評分中，0～10、 11～20、 21～30、 31～39 分分別為256 例（78.53%）、28 例（8.59%）、29 例（8.90%）及13 例（3.99%）。在留置方式上，所有患者均在在腹腔鏡下完成的置管，化療管管端均放在盆腔（表1）。

表1 326例置入腹腔化療港患者的臨床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathologic features of 326 patients undergoing intraperitoneal chemotherapy port placement[n(%)]

2.2 并發(fā)癥情況

326 例患者中腹壁化療港的平均使用時間為11.6（0.9～26.3）個月。使用期間共出現(xiàn)57 個化療港相關并發(fā)癥，并發(fā)癥總發(fā)生率為17.48%（表2）。其中以感染（5.21%）和導管折曲（2.15%）最為常見，其次是導管移位（1.84%）、港腔血腫（1.84%）、切口裂開（1.53%）、皮下硬結（1.23%）、導管阻塞（1.23%）、導管斷裂（0.61%）、液體外滲（0.61%）、港座翻轉（0.61%）、港腔種植轉移（0.61%）（圖1）。腹壁化療港植入時間和出現(xiàn)并發(fā)癥之間的中位間隔為4.4 個月（范圍：0.3～13.4 個月），全組患者因化療港相關并發(fā)癥拔除港座7 例（2.15%），此7 例患者均終止腹腔化療僅進行全身性靜脈化療，其中因囊腔內感染3 例，港座翻轉1 例，導管斷裂及折曲各1 例，液體外滲導致皮膚壞死1 例。其余患者發(fā)生并發(fā)癥后均給予對癥處理后，腹壁化療港可繼續(xù)使用，均未影響腹腔化療的進行。

圖1 腹壁化療港術后及化療期間相關并發(fā)癥Figure 1 Related complications after intraperitoneal chemotherapy port operation and during chemotherapy

表2 腹壁化療港相關并發(fā)癥發(fā)生情況Table 2 Incidence of intraperitoneal chemotherapy port-re‐lated complications

2.3 危險因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡、是否合并糖尿病、術者經(jīng)驗（是否完成30 例以上腹壁化療港置入手術）、術前是否貧血及低蛋白血癥均是影響近期并發(fā)癥發(fā)生的相關因素（均P<0.05）（表3）。多因素分析顯示，經(jīng)驗≤30 例的術者（OR=8.317，95%CI=2.023～11.883，P=0.008）是影響腹壁化療港置入患者術后出現(xiàn)相關并發(fā)癥的獨立危險因素（表4）。

表3 影響腹壁化療港相關并發(fā)癥發(fā)生的單因素分析[n（%）]Table 3 Univariate analysis of complications related to intraperitoneal chemotherapy port[n(%)]

表4 影響腹壁化療港相關并發(fā)癥發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of complications related to intraperitoneal chemotherapy port

3 討 論

近年來對胃癌腹膜轉移的轉化性治療受到了高度關注，目前關于腹膜轉移的治療手段十分有限，系統(tǒng)的全身性化療是目前主要的治療選擇，但療效欠佳，主要是由于腹膜-血液屏障的存在，導致化療藥物無法對腹膜轉移病灶產(chǎn)生持續(xù)有效的作用[16-18]。大量臨床研究[19-23]表明，腹腔熱灌注化 療 （hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及NIPS 的效果較之傳統(tǒng)單純全身性化療明顯為優(yōu)。但由于HIPEC 具有作用時間短、不易多次反復使用的缺點，導致臨床實踐中無法持續(xù)腹腔給藥，然而皮下置入腹壁化療港可以避免這一缺點，達到多次重復腹腔給藥目的，從而為長時間腹腔化療給藥提供了便利性。NIPS 轉化性治療的不良反應除I、II 度血液學與消化系等全身性影響多見外，其特殊情況是腹壁化療泵埋置所引起的并發(fā)癥。國外學者Emoto 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，131 例行腹壁化療港的胃癌患者中，出現(xiàn)腹壁化療港相關并發(fā)癥的發(fā)生率為20.6%，主要包括導管阻塞（7.6%）與感染（6.9%），同時還有液體反流（3.1%）、切口或港腔周圍出現(xiàn)皮下硬結（1.5%）等。本研究納入了326 例行腹壁化療港置入胃癌患者，主要的并發(fā)癥感染（5.21%） 和導管折曲（2.15%）、導管移位（1.84%）、港腔血腫（1.84%）、切口裂開（1.53%）、皮下硬結（1.23%）、導管阻塞（1.23%）、導管斷裂（0.61%）、液體外滲（0.61%）、港座翻轉（0.61%）、港腔種植轉移（0.61%）。

本研究中出現(xiàn)腹壁化療港周圍組織感染的發(fā)生率最高，主要包括切口感染及囊袋感染，主要原因可能在于：⑴患者自身免疫力低下或來自患者其他部位的感染；⑵穿刺部位皮膚菌群隨蝶翼針穿刺浸入導管裝置；⑶術中或術后切口換藥過程中未嚴格執(zhí)行無菌原則。Emoto 等[24]研究中將港座周圍感染組織進行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，感染菌落主要來源于消化道及呼吸道，這提示在整個腹壁化療港置入的圍手術期間要充分做好無菌防護，可以預防性使用抗生素?；熎陂g導致腹腔化療終止的最主要原因是導管阻塞，我國學者李子禹團隊[25]分析發(fā)現(xiàn)導管周圍纖維鞘形成包裹導管將導致導管阻塞。本研究中共出現(xiàn)4 例導管阻塞，該組患者均給予溶栓處理后效果不佳，僅2 例患者導管再通繼續(xù)使用，其余患者均拔除，最后證實為導管全周形成纖維蛋白鞘，導致導管側孔完全阻塞，但管腔內沒有發(fā)生阻塞，目前國內及國外相關研究嘗試多種方法進行干預，但均效果不佳[26-27]。另外腹壁化療港出現(xiàn)反流是一個嚴重的并發(fā)癥，反流的化療藥物將會導致周圍軟組織，尤其是皮下組織壞死，同時反流的腫瘤細胞滲入到囊腔或導管周圍形成種植轉移。本研究出現(xiàn)嚴重的化療藥物反流外溢1 例，導致皮下脂肪大面積壞死，及時清創(chuàng)引流，摘除腹壁化療港；另外出現(xiàn)囊腔內腫瘤種植轉移1 例，也及時拔除港座，囊腔擴大切除。鑒于此問題，應常規(guī)對穿刺口進行加固縫扎，充分預防反流；同時操作過程還需注意無瘤操作，固定港座前應對囊腔反復沖洗，以減少腫瘤細胞種植。

由于我國部分患者的腹壁脂肪厚度較厚，尤其對于BMI>23.9 kg/m2、中老年女性，針對此類患者我們中心在最開始放置過程中，為了固定牢固，將港座固定于筋膜層。但由于腹壁脂肪厚度較厚，固定位置較深，置入蝶翼針時出現(xiàn)無法明確港座位置，進針無法探及港座底部，最后更換較長的蝶翼針才可探及。針對于此，本研究認為對于BMI>23.9 kg/m2、腹壁脂肪較厚的患者，術中可以適當去除囊腔內脂肪組織，保持將港座置入距離表皮1.0 cm 的位置，同時還得固定牢固；對于BMI<18 kg/m2、腹壁脂肪厚度較薄的患者，置入過程中則應保持港座距離表皮不能<0.5 cm。胃癌作為消化道惡性腫瘤，是一種長期慢性消耗性疾病，皮下脂肪呈現(xiàn)逐漸減少趨勢，若距離<0.5 cm，則后續(xù)治療期間可能出現(xiàn)港座摩擦表皮，最終表皮破損導致港座裸露外界繼而出現(xiàn)囊腔內感染。既往國內相關學者[25]對相關并發(fā)癥的危險因素進行分析，并未發(fā)現(xiàn)引起其發(fā)生的高危因素。同時國外研究[28-29]報道顯示，在婦科腫瘤手術中腹壁化療港相關并發(fā)癥的出現(xiàn)僅與術中同時進行腸道手術相關，在其他相關臨床特征方面也并未找到能夠引起并發(fā)癥的高危因素。而本研究中按照是否具備獨立完成30 例以上腹壁化療港置入手術經(jīng)驗，將所有術者分為兩組，發(fā)現(xiàn)術者經(jīng)驗與術后并發(fā)癥發(fā)生相關。進一步多因素分析顯示，經(jīng)驗<30 例的術者是促進腹壁化療港置入患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥的獨立危險因素，這與楊中印等[30]研究一致。因此，但在減少相關并發(fā)癥方面，醫(yī)生自身的經(jīng)驗及熟練程度可能起著重要作用，由經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師診治，避免術中過度操作、減少手術時間及出血量是降低患者術后并發(fā)癥的關鍵一步。另外術中的無菌及無瘤操作、術后的醫(yī)護團隊之間的配合、腹壁化療港的術后維護也將會較少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，腹腔化療港在胃癌腹膜轉移NIPS轉化治療中的應用是安全可行的，另外在降低相關并發(fā)癥方面，醫(yī)護團隊之間的團結協(xié)作、術中的無菌及無瘤操作、術后規(guī)范細致的操作以及不斷的經(jīng)驗總結將起到重要作用，從而可以保證腹腔化療的順利進行。