兒童全身播散性真菌感染病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 志 謝新星 周露西 彭 昌

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒內(nèi)一科，貴州 遵義 563000

近年來(lái)由于廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及化療藥物應(yīng)用的增多，HIV患者及器官移植患者的增加，播散性真菌感染的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)美國(guó)疾病控制中心細(xì)菌和感染部數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病死亡率可高達(dá)30%～50%［1］。近來(lái)在嬰幼兒中發(fā)病率也有上升趨勢(shì)，造成嬰幼兒死亡率逐年增加［2］。本文報(bào)道的1例病患以反復(fù)發(fā)熱、咳嗽為首發(fā)表現(xiàn)，伴有腦、肺、血液、皮膚受累的全身播散性真菌感染，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，闡述播散性真菌感染患兒的全身臨床表現(xiàn)，希望以此引起臨床醫(yī)師對(duì)于有反復(fù)發(fā)熱，且有長(zhǎng)期多種抗生素及激素治療史，但療效欠佳患兒的重視。對(duì)此類患者應(yīng)需警惕真菌感染，特別是播散性真菌感染，力求早期診斷和治療，達(dá)到提高治愈率，降低死亡率的目的。

1 病例資料

患兒，男，2歲2月，因發(fā)熱、咳嗽1+月，加重2天于2019年3月25日入院，不規(guī)則熱型，測(cè)體溫最高39.0℃，無(wú)抽搐、意識(shí)障礙及皮疹，偶有咳嗽，無(wú)喘息、氣促及發(fā)紺，無(wú)排尿時(shí)哭鬧、吐瀉，無(wú)浮腫、四肢關(guān)節(jié)紅腫，曾就診于當(dāng)?shù)厮饺嗽\所，予口服及肌注藥物治療1周（具體診治措施不詳），發(fā)熱及咳嗽無(wú)好轉(zhuǎn)，同時(shí)面、頸、腹背部出現(xiàn)紅色斑丘疹，無(wú)抓撓，遂就診于納雍縣中醫(yī)院住院治療1周（具體診治措施不詳）后，仍有高熱，體溫峰值可達(dá)40.2℃，伴咳嗽，較前無(wú)明顯加重，但皮疹消退，轉(zhuǎn)診于畢節(jié)市第一人民醫(yī)院住院治療，期間使用頭孢他啶、阿奇霉素、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、阿莫西林克拉維酸鉀等治療20+天，仍有發(fā)熱，咳嗽好轉(zhuǎn)，家屬自行轉(zhuǎn)診于貴陽(yáng)市婦幼保健院，住院期間完善骨髓培養(yǎng)提示新型隱球菌感染，對(duì)氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、兩性霉素B敏感，經(jīng)住院治療1周（具體診治措施不詳）后，仍有發(fā)熱，家屬自行要求出院，并就診于當(dāng)?shù)厮饺嗽\所治療，予肌注地塞米松1次，患兒熱退1天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，且較2天前出現(xiàn)咳嗽加重，無(wú)聲嘶、犬吠樣咳嗽及刺激性嗆咳，無(wú)喘息、氣促及發(fā)紺，故而轉(zhuǎn)診于我院。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、傷寒等傳染病接觸史；無(wú)生食溪蟹、蝦及喝生水病史；家里無(wú)養(yǎng)鴿子史，有養(yǎng)雞史，居住地潮濕。

體格檢查：神志清，精神欠佳，反應(yīng)尚可，前囟已閉，頭部、胸腹部皮下可捫及數(shù)枚結(jié)節(jié)（圖1），其中最大的約1 cm×1 cm，活動(dòng)可，無(wú)粘連，觸之無(wú)哭鬧，頭部結(jié)節(jié)大部分破潰、見分泌物，部分表面發(fā)紅；頸部及頜下可捫及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，其中最大的約1 cm×1 cm，活動(dòng)可，無(wú)粘連、紅腫及破潰，觸之無(wú)哭鬧；雙側(cè)瞳孔正圓等大，直徑約2.5 mm，光反射靈敏，唇周無(wú)發(fā)紺，咽紅，口腔黏膜未見白色膜狀物，頸軟，呼吸節(jié)律規(guī)則，呼吸動(dòng)度不大，三凹征陰性，雙肺呼吸音粗，對(duì)稱，可聞及少許中細(xì)濕啰音、痰鳴音；心律齊，心音有力，心前區(qū)未聞及雜音；腹膨隆、尚軟，腹圍48 cm，肝肋下5 cm，劍下4～5 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)，無(wú)壓痛，移動(dòng)性濁音陰性，肝脾不大；神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性，四肢末梢溫暖。入院期間外周血檢查情況見表1，自2019年3月28日之后的檢查為輸血后外周血情況；入院期間生化檢查情況見表2，自2019年4月14日之后為補(bǔ)鉀中和補(bǔ)鉀后情況；入院期間腦脊液的改變情況見表3；入院期間腹部B超及腹部CT變化情況見表4；入院期間胸部CT的變化情況見表5；入院期間相關(guān)檢查結(jié)果見表6；皮膚結(jié)節(jié)情況見圖1；頭顱CT、MRI顱腦平掃+增強(qiáng)+DWI的情況見圖2；胸部CT情況見圖3。

表1 入院期間檢查外周血中血常規(guī)、血沉及CRP情況

表2 入院期間檢查血生化變化

表3 入院期間腦脊液的改變情況

表4 入院期間腹部B超及腹部CT變化情況

表5 入院期間胸部CT的變化情況

表6 入院期間相關(guān)檢查結(jié)果

圖1 頭皮及腹壁皮下結(jié)節(jié)

圖2 頭顱影像學(xué)檢查

圖3 胸部CT檢查結(jié)果

2019-03-27骨髓涂片示：①取材、涂片、染色良好；②有核細(xì)胞增生明顯活躍，?！眉t=6.36∶1；③粒系比例明顯增高，以中幼粒及以下階段增多為主，成熟粒細(xì)胞胞漿內(nèi)可見顆粒增多增粗、杜勒氏小體、空泡變性；④紅系比例相對(duì)減低，分類以中、晚幼紅細(xì)胞為主，形態(tài)未見明顯異常；成熟紅細(xì)胞大小不均，以小細(xì)胞為主，部分中心淡染區(qū)擴(kuò)大；⑤淋巴比例相對(duì)降低，形態(tài)未見明顯異常；⑥全片見巨核細(xì)胞122個(gè)，血小板易見，散在或小堆分布；⑦未見寄生蟲；⑧血象：白細(xì)胞數(shù)量中等，分類中性比例增高，淋巴比例相對(duì)減低。意見：①粒系比例增高伴形態(tài)改變，NAP積分明顯增高，提示感染。②感染性貧血？請(qǐng)結(jié)合臨床考慮。2019-03-28骨髓培養(yǎng)回示培養(yǎng)5日未見細(xì)菌生長(zhǎng)。

結(jié)合患者病史、體格檢查及輔助檢查結(jié)果，診斷：全身播散性真菌感染（腦、肺、血液、皮膚等）；支氣管肺炎；膿毒癥；重度貧血（混合性）；血管脂肪瘤；低鉀血癥。治療：開始予美羅培南、利奈唑胺、阿奇霉素等治療，期間痰涂片、痰培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果回示后，予兩性霉素B脂質(zhì)體治療［從0.1 mg/（kg·d）開始，第二日0.25 mg/（kg·d），第三日0.5 mg/（kg·d），以后每日增加0.2 mg/（kg·d），直到1.7 mg/（kg·d）維持治療］，抗真菌治療20天，體溫漸降至正常，咳嗽緩解，復(fù)查痰真菌鏡檢及培養(yǎng)陰性，患者出院后改予伏立康唑片44 mg每次口服，2次/d，共服用2月余，7月3日復(fù)診，無(wú)咳嗽及發(fā)熱，皮下結(jié)節(jié)消失，胸部CT顯示未見異常，肝腎功、電解質(zhì)未見異常，后停藥。

2 文獻(xiàn)檢索資料

以“disseminated fungal infection”和“children”為關(guān)鍵字，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)2014—2019年關(guān)于播散性真菌病的文獻(xiàn)，共檢出88篇，統(tǒng)計(jì)真菌種類如下：侵襲性褐藻菌1例，毛霉菌2例，毛癬菌1例，嘴突凹臍蠕孢菌1例，侵襲性粘液菌7例，播散性組織胞漿菌8例，毛孢子菌1例，鐮刀菌9例，芽胞菌1例，馬爾菲青霉菌2例，黃曲霉菌1例，旭日毛孢菌1例，隱球菌9例，念珠菌4例，南美芽生菌1例，孢子絲菌2例，腸曲霉菌1例，復(fù)合小孢子菌1例，頭狀沙棘菌1例，放線菌1例，副粘菌2例，侵襲性擔(dān)子菌1例，彌漫性泰芳重菌1例，刺胞外菌1例，莢膜組織漿菌1例，球蟲樣真菌1例，澳大利亞毛霉菌1例，皮膚侵襲性曲霉菌1例，絲狀真菌1例，播散性坎寧安氏菌1例，雙態(tài)真菌1例。95%好發(fā)于免疫缺陷及器官移植患兒，治療不及時(shí)，病死率高。

3 討論

由文獻(xiàn)檢索可知，引起播散性真菌病的以念珠菌和隱球菌居多，而本例播散性真菌病就為白色念珠菌及新生隱球菌所致。念珠菌是人體常見的寄生菌群，通常定植于口腔、消化道、外陰等部位，當(dāng)免疫力低下或屏障受到破壞時(shí)即可出現(xiàn)感染［3-4］。自然界存在有10多種念珠菌，其中致病的以白色念珠菌為最常見，其次是熱帶念珠菌和光滑念珠菌，近年來(lái)非白念珠菌感染也逐漸增多。播散性念珠菌病，伴有或不伴有念珠菌血培養(yǎng)陽(yáng)性，可侵犯全身各組織，如腎、肝、脾、肌肉、心臟、肺、腦和眼組織等［5］。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且無(wú)特異性，極易誤診，病死率較高，因此早期診斷是臨床中一大挑戰(zhàn)［6］。

本文報(bào)道的患兒主要具有如下特點(diǎn)：（1）以反復(fù)發(fā)熱、咳嗽為首發(fā)表現(xiàn)，反復(fù)外院抗感染治療達(dá)1月，療效欠佳，最終確診時(shí)已出現(xiàn)肺、腦、血液及皮膚受累。肺真菌病的X線及CT表現(xiàn)除曲菌球有一定的特征性外，其余并無(wú)特異性，以多發(fā)斑片狀陰影、片狀炎性陰影為多見，球形病灶少見［3］。其主要病理改變?yōu)榧毙詽B出性炎癥、膿腫及肉芽腫三類，本例播散性真菌病以雙肺多發(fā)斑片狀病灶和小結(jié)節(jié)為主要影像學(xué)表現(xiàn)。（2）反復(fù)多次血培養(yǎng)陰性。播散性念珠菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)陽(yáng)性，但是血培養(yǎng)常常陰性，因此導(dǎo)致診斷困難［7］。本例播散性真菌感染患兒，外院骨髓培養(yǎng)陽(yáng)性，我院骨髓培養(yǎng)陰性，多次血培養(yǎng)陰性，但痰培養(yǎng)陽(yáng)性，結(jié)果示白色念珠菌，痰涂片見真菌孢子及菌絲，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性，鑒于痰及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果，為本患兒治療提供指導(dǎo)。（3）有血液系統(tǒng)受累：患兒有重度貧血，HGB最低達(dá)59 g/L，肝脾大，有髓外造血，完善骨穿檢查提示NAP積分升高及感染性貧血表現(xiàn)，予輸注懸浮紅細(xì)胞治療后貧血好轉(zhuǎn)。（4）神經(jīng)系統(tǒng)受累：顱內(nèi)感染早期癥狀隱匿，腦脊液及影像學(xué)檢查陰性。該患兒年齡小，自訴癥狀不能，故導(dǎo)致診治困難。入院時(shí)頭顱CT檢查無(wú)異常，完善頭顱MRI提示有腦萎縮表現(xiàn)，腰穿提示腦壓高，腦脊液常規(guī)輕度異常，腦脊液培養(yǎng)見新生隱球菌，依據(jù)藥敏選藥治療后，患兒精神、飲食好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱。（5）皮膚受累：根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道大約13%的播散性念珠菌感染者可出現(xiàn)皮膚受累，臨床表現(xiàn)多樣。典型的皮損表現(xiàn)為5～10 mm的粉紅色丘疹、斑塊，亦可呈瘀點(diǎn)、瘀斑、結(jié)節(jié)、膿皰、水皰等多種表現(xiàn)［7-17］。本病皮損可發(fā)生于任何部位，其中軀干和四肢受累常見，頭面部少見。因此，對(duì)有皮膚受累的反復(fù)發(fā)熱患兒，應(yīng)警惕播散性念珠菌感染，特別是免疫抑制的患兒，應(yīng)爭(zhēng)取早期診斷和治療，從而提高自愈率，降低死亡率。該患兒胸背、腹部、頭皮均見皮下結(jié)節(jié)，取結(jié)節(jié)局部分泌物做真菌涂片及培養(yǎng)未見陽(yáng)性結(jié)果，同時(shí)取結(jié)節(jié)活檢，結(jié)果未見菌絲（因早期患兒發(fā)熱，一般情況差，同時(shí)因節(jié)假日小兒普胸泌外科休息，導(dǎo)致活檢推后，故致結(jié)果陽(yáng)性率低）。（6）該患兒母親左手拇指指甲腐蝕缺損，局部見脫屑（于我院皮膚科診斷為指甲局部真菌感染），完善碎屑真菌涂片未見異常，真菌培養(yǎng)見絲狀真菌生長(zhǎng)，母親真菌感染對(duì)于患兒此次播散性真菌感染有直接的作用。該患兒痰培養(yǎng)示白色念珠菌，腦脊液培養(yǎng)提示新生隱球菌，選用對(duì)兩者都敏感的兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療［18-20］，劑量從0.1 mg/（kg·d）開始，逐日增加至1.7 mg/（kg·d）維持治療，經(jīng)靜脈抗真菌治療20天，體溫漸降至正常，咳嗽緩解，復(fù)查痰真菌涂片及培養(yǎng)陰性，患者出院后改予伏立康唑片44 mg每次口服，2次/d，共服用2月余，7月3日復(fù)診，臨床癥狀消失，胸部CT顯示未見異常，治愈停藥。

通過(guò)本病例我們認(rèn)為臨床醫(yī)師在診療中對(duì)于反復(fù)發(fā)熱患兒，有長(zhǎng)期多種抗生素及激素的治療史，且療效欠佳者，應(yīng)需警惕真菌感染，同時(shí)對(duì)其家屬伴有真菌感染者，更應(yīng)警惕真菌感染，應(yīng)盡早完善微生物檢查（真菌涂片、培養(yǎng)、G試驗(yàn)及GM實(shí)驗(yàn)等），及早做出診斷和治療，防止出現(xiàn)多系統(tǒng)播散危及生命，從而降低患兒死亡率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突