基于臨床特征及平掃CT影像組學(xué)特征模型預(yù)測(cè)早期腦出血血腫擴(kuò)大的價(jià)值

徐雷，葛懷志，章智敬，陳博，程建敏，吳愛琴

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325027

自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage, ICH）占所有腦卒中的10%～30%，具有較高的致殘率及致死率[1]。血腫體積增加超過基礎(chǔ)血腫量的33%或超過6 mL定義為血腫擴(kuò)大（hematoma expansion, HE），據(jù)報(bào)道約26% ICH患者可出現(xiàn)早期HE[2]，其是患者臨床狀況惡化及預(yù)后不良的主要因素之一。因此早期、快速地預(yù)測(cè)ICH患者是否會(huì)發(fā)生HE具有重要的臨床意義。大量研究表明急診CT血管成像（computed tomography angiography, CTA）中的點(diǎn)征對(duì)預(yù)測(cè)患者早期是否發(fā)生HE具有重要作用[4]，然而目前在臨床實(shí)際工作中急診ICH患者的首選檢查方式并非CTA，因此將其用于預(yù)測(cè)HE受到一定限制。近年來，隨著影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過影像組學(xué)技術(shù)高通量提取圖像中大量人類肉眼無法識(shí)別的信息，在實(shí)現(xiàn)疾病的檢測(cè)、鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮了重要作用[4-5]。因此本研究擬通過影像組學(xué)技術(shù)，挖掘ICH患者頭顱基線平掃CT圖像，構(gòu)建邏輯回歸（logistic regression, LR）模型，實(shí)現(xiàn)早期、快速、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ICH患者HE。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2015年1月至2019年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腦出血患者261例，其中男127例，女59例，年齡26～88歲。根據(jù)是否存在早期腦出血HE分為HE組和非HE組，再按照檢查號(hào)尾數(shù)以7:3將所有病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（182例）和驗(yàn)證集（79例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT確診為腦出血者；②發(fā)病6 h內(nèi)行初次頭顱CT且24 h復(fù)查頭顱CT；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次頭顱CT復(fù)查之前接受手術(shù)治療者；②存在動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、頭顱外傷、腦腫瘤、出血性腦梗死者；③發(fā)病前行抗凝治療者；④CT影像有嚴(yán)重偽影者。

1.2 檢查方法 采用多排螺旋CT（Brilliance CT，荷蘭飛利浦公司）行頭顱CT掃描。囑患者仰臥，頭先進(jìn)，掃描范圍自顱底到顱頂。平掃管電壓120 kV，平掃管電流調(diào)制200 mA，層厚5 mm，矩陣512×512。

1.3 血腫影像勾畫及特征提取 將所有患者的基線頭顱CT圖像從PACS系統(tǒng)以DICOM格式導(dǎo)入3D Slicer軟件（4.11.20200930）。先由1名低年資影像學(xué)醫(yī)師（具有4年頭顱CT診斷經(jīng)驗(yàn)）在患者基線頭顱平掃CT圖像上對(duì)血腫輪廓進(jìn)行逐層勾畫，再由1位高年資影像醫(yī)師（具有15年頭顱CT診斷經(jīng)驗(yàn)）對(duì)勾畫結(jié)果進(jìn)行審核及修改，并將其保存為三維感興趣區(qū)（region of interest, ROI），見圖1。將圖像進(jìn)行歸一化并將圖像重采樣為1 mm×1 mm× 1 mm。使用Python 3.7.6版的PyRadiomics 2.1版模塊提取影像組學(xué)特征，包括直方圖特征42個(gè)、幾何特征20個(gè)、紋理特征334個(gè)，共計(jì)396個(gè)。收集患者臨床特征，包括性別、年齡、出血部位、初次出血量、混雜征、漩渦征、黑洞征、島征、形狀不規(guī)則、血腫內(nèi)低密度。

圖1 病灶ROI勾畫示意圖

1.4 觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析 隨機(jī)抽取50例病例，由低年資醫(yī)師和高年資醫(yī)師分別逐例對(duì)其腦血腫影像輪廓進(jìn)行ROI勾畫并提取影像組學(xué)特征，低年資醫(yī)師第1次勾畫完成后，1周后按照同樣的方式再次對(duì)該50例腦血腫影像行ROI勾畫并提取影像組學(xué)特征。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）對(duì)提取的影像組學(xué)特征行一致性檢驗(yàn)，分別計(jì)算觀察者內(nèi)ICC（低年資醫(yī)師勾畫的2組ROI所提取的影像組學(xué)特征之間的ICC）和觀察者間ICC（低年資醫(yī)師第1次勾畫與高年資醫(yī)師勾畫的ROI所提取的影像組學(xué)特征之間的ICC），保留2次同時(shí)ICC＞0.75的特征。

1.5 影像組學(xué)特征降維及LR模型構(gòu)建和驗(yàn)證 使用SPSS 26.0及R 3.4.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及模型構(gòu)建。為防止模型過擬合，故對(duì)特征進(jìn)行篩選。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示。①影像組學(xué)特征篩選：將可重復(fù)性分析后ICC＞0.75的影像組學(xué)特征使用10折交叉驗(yàn)證最小絕對(duì)值收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回歸分析進(jìn)行進(jìn)一步特征篩選，保留非零系數(shù)特征。②臨床特征篩選：將臨床特征進(jìn)行單因素分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征進(jìn)行進(jìn)一步篩選，篩選出影響HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用上述篩選出的影像組學(xué)特征及臨床特征在訓(xùn)練集中構(gòu)建影像組學(xué)LR模型、臨床LR模型及影像組學(xué)-臨床混合LR模型。在驗(yàn)證集中采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線及曲線下面積（area under curve, AUC）對(duì)模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征分析結(jié)果 可重復(fù)性分析結(jié)果顯示380個(gè)影像組學(xué)特征同時(shí)滿足觀察者內(nèi)及觀察者間ICC＞0.75，將其納入LASSO回歸模型，以10折交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行特征篩選，最終保留7個(gè)非零系數(shù)特征（見圖2和表1）。

圖2 利用LASSO模型篩選有鑒別意義的影像組學(xué)特征

表1 LASSO模型篩選中7個(gè)非零特征及其系數(shù)

2.2 2組臨床資料比較 本研究共納入10個(gè)臨床特征，單因素分析結(jié)果顯示訓(xùn)練集中初始出血量、混雜征、漩渦征、黑洞征、形狀不規(guī)則、血腫內(nèi)低密度在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。將上述6個(gè)特征進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，以腦出血有無進(jìn)展為因變量，臨床特征為自變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示漩渦征、黑洞征和形狀不規(guī)則為HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見表3）。

表2 2組患者臨床資料單因素分析結(jié)果

表3 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 模型預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià) 將篩選出的7個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建LR預(yù)測(cè)模型，將7個(gè)影像組學(xué)特征和3個(gè)臨床特征共同構(gòu)建影像組學(xué)與臨床特征相結(jié)合的LR混合預(yù)測(cè)模型，具體見表4和圖3。

圖3 訓(xùn)練集（A）及驗(yàn)證集（B）中影像組學(xué)模型、臨床模型及LR混合模型的ROC曲線

表4 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中3種模型的預(yù)測(cè)效能

3 討論

腦出血起病急、病情發(fā)展迅速、治療費(fèi)用高，嚴(yán)重威脅著人類健康，給患者及家庭帶來沉重的精神壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。出血后出現(xiàn)HE，可進(jìn)一步加重患者神經(jīng)功能損傷，甚至導(dǎo)致死亡。因此早期快速的預(yù)測(cè)HE對(duì)于醫(yī)師制定治療決策及提高治療及預(yù)后效果具有重要意義。

CTA對(duì)于早期預(yù)測(cè)腦出血患者是否發(fā)生HE具有一定價(jià)值，WADA等[6]首次提出CTA點(diǎn)征可作為預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)患者HE，點(diǎn)征定義為CTA圖像中血腫內(nèi)存在1個(gè)或多個(gè)點(diǎn)狀高密度影，是造影劑外漏所致，隨后大量研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)[7-8]。此外滲漏征也被證實(shí)是預(yù)測(cè)HE的敏感因素[9]。但是由于CTA檢查費(fèi)用高、耗時(shí)長(zhǎng)、需注射造影劑、大多基層醫(yī)院不具備急診CTA條件等因素導(dǎo)致其不常在急診腦出血患者中使用；相反，平掃CT由于其掃描速度快、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)在國(guó)內(nèi)外均作為腦出血患者首選的影像學(xué)檢查方式。近年來，基于平掃CT圖像尋找HE敏感預(yù)測(cè)因子成為了研究熱點(diǎn)，其中島征、黑洞征、混合征等多個(gè)征象被證明是HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)測(cè)HE具有重要價(jià)值[10-12]。但CT影像診斷準(zhǔn)確率很大程度上依賴診斷醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平，導(dǎo)致結(jié)果受主觀差異性影響較大。影像組學(xué)通過挖掘CT圖像信息，對(duì)影像圖像進(jìn)行定量分析，挖掘形態(tài)、紋理等特征，近年來在疾病檢測(cè)、診斷、病理分型、預(yù)后及療效評(píng)估等方面發(fā)揮了重要作用，因此本研究利用影像組學(xué)技術(shù)、基于平掃CT圖像開發(fā)HE預(yù)測(cè)模型，以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確快速客觀地預(yù)測(cè)HE。

本研究基于平掃CT圖像共提取出396個(gè)影像組學(xué)特征，使用過多的特征構(gòu)建模型不僅會(huì)帶來維度災(zāi)難，還會(huì)增加模型過擬合、降低模型魯棒性的風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究使用LASSO回歸模型對(duì)特征進(jìn)行篩選，將最后篩選出的7個(gè)敏感性影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)HE預(yù)測(cè)模型，在驗(yàn)證集中AUC達(dá)0.919，特異度為81.8%，敏感度為76.1%，表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)性能。此外本研究還納入了部分人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及CT影像學(xué)特征，經(jīng)單因素分析及多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)漩渦征、黑洞征、形狀不規(guī)則是影響HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2008年，KIM等[13]首次提出漩渦征這一概念，漩渦征與黑洞征均表示了血腫內(nèi)部密度異質(zhì)性，黑洞征為一類特殊的漩渦征，定義為包裹在血腫內(nèi)的相對(duì)低密度區(qū)域，可為圓形、橢圓形或條形，邊界清晰，與周圍組織分離[11]。王丹丹等[14]研究發(fā)現(xiàn)黑洞征為早期HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合島征對(duì)早期HE表現(xiàn)出更好的預(yù)測(cè)能力，與本研究結(jié)果一致。高麟等[15]研究指出形狀不規(guī)則型腦血腫發(fā)生再出血比例達(dá)84.4%，這可能與多處小動(dòng)脈活動(dòng)性出血相關(guān)。將3個(gè)臨床特征用于構(gòu)建模型，在驗(yàn)證集中AUC為0.796，特異度為77.5%，敏感度為64.5%，加入影像組學(xué)特征后的模型性能提高，在驗(yàn)證集中表現(xiàn)為AUC為0.929，特異度為88.1%，敏感度為80.4%，因此本研究結(jié)果表明結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床特征的混合模型在預(yù)測(cè)HE中表現(xiàn)出較好的效能。

目前，影像組學(xué)技術(shù)已在各個(gè)研究領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，但特征穩(wěn)定性、結(jié)果可重復(fù)性等問題也受到廣泛關(guān)注。本研究頭顱CT圖像來自兩臺(tái)不同的CT設(shè)備，因此不同圖像間掃面參數(shù)、重建算法等方面的差異性可能會(huì)對(duì)影像組學(xué)的特征提取造成一定影響，因此本研究在提取特征之前對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及重采樣處理來盡可能消除上述因素造成的特征不穩(wěn)定影響。此外，目前醫(yī)師手動(dòng)勾畫ROI被認(rèn)為是分割病灶的金標(biāo)準(zhǔn)，為了消除不同受檢者之間主觀差異性影響，本研究進(jìn)行了一致性檢驗(yàn)，保證了實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。

本研究存在以下不足：為單中心回顧性研究，病例數(shù)量有限，可能存在數(shù)據(jù)選擇偏移；從不同CT設(shè)備處獲取圖像，由于掃描參數(shù)和條件的差異可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響。因此未來需要進(jìn)一步采用前瞻性、多中心、大樣本、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的CT圖像來驗(yàn)證該研究結(jié)果?？傊?，基于臨床及平掃CT影像組學(xué)特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，可實(shí)現(xiàn)早期快速準(zhǔn)確地對(duì)HE進(jìn)行預(yù)測(cè)，具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。